PAT (Process Analytical Technology) für hochpotente und toxische Wirkstoffe

API unter Verschluss

10.10.2006 Die Herstellung von Wirkstoffen (APIs Active Pharmaceutical Ingredients) fordert in zunehmendem Maße nicht nur die Umsetzung geltender Regulatorien wie den ICH Q7A, der mittlerweile auch als Annex 18 des EG GMP Leitfadens seine Bedeutung verstärkt hat. Darüber hinaus muss auch die Umsetzung eines erhöhten Personenschutzes bei der Produktion von Zwischenstufen (Intermediates) und Endstufen (APIs) gewährleistet sein.

Anzeige

Kollektive Schutzmaßnahmen vor persönlichen Schutzmaßnahmen – dies ist nicht nur eine gesetzliche Forderung der EU Richtlinie 89/391 EWG. Auch die neue Gefahrstoffverordnung (www.baua.de) fordert kollektive Schutzmaßnahmen. Eine effektive Form, diese Gesetzesgrundlage umzusetzen, ist die Reduzierung der Probenahmen und die Implementierung eines PAT (Process Analytical Technology)-Systems zur ständigen Online-Kontrolle des Herstellungsprozesses. PAT ermöglicht nicht nur den Verzicht auf Zwischenprobenahmen, sondern auch die Optimierung und ständige Online-Überwachung der eingestellten Parameter am Produkt. Dies kann zu verkürzten Herstellprozessen und zu einem höheren Output führen, was den Faktor „Time to market“ wesentlich verkürzen kann. Auch von Behördenseite wie der FDA (Food and Drug Administration) oder den verantwortlichen Regierungsinspektionen wird die Implementierung eines PAT-Systems zur Beweisführung gewünscht, dass der Herstellprozess zu jeder Zeit unter Kontrolle ist.

Big-bags als kostengünstigesContainmentsystem

Aufgebaut ist die Wirkstoffproduktion in insgesamt zwei Reaktoren und einer Zentrifugentrocknung. Die Reaktoren befinden sich auf der Ebene 2 und der Zentrifugentrockner auf Ebene 1. Der Feststoff-eintrag des Starting-Materials sowie der Intermediates – bei mehreren Herstellungsstufen – findet ebenfalls auf der Ebene 2 statt. Da es sich um hochpotente Wirkstoffe handelt, findet der Feststoffeintrag mit einem geschlossenen System statt. Der Produkteintrittstutzen vom Reaktor ist verbunden mit einem Isolator, der den Containmenttransfer der Feststoffe ermöglicht. Der Isolator ist ausgestattet mit einer gläsernen Fronttür mit integrierten Handschuhen. Push-push-Filter ermöglichen einen kontaminationsfreien Wechsel der Filter nach Kampagnenende. Eine Schleuse ermöglicht mittels RTP (Rapid Transfer Ports) das Ausschleusen der im Isolator befindlichen Teile zur Reinigung und Einschleusen von Kleinmengen in den Isolator zum Entleeren in den Prozess.

Gerade im Containmentbereich rechnet sich der Einsatz von flexiblen Einweg-Gebinden wie Big-bags im Vergleich zu Containern. Die Anschaffungskosten der Gebinde sind moderat; darüber hinaus entfallen die Reinigungskosten. Die Entleerbarkeit der flexiblen Gebinde bietet wesentliche Vorteile gegenüber starren Gebinden. In diesem konkreten Einsatzfall werden die Großmengen ab 25kg mittels Big-bags in den Prozess entleert. Hierzu wurde die Big-bag-Entleerstation mit einer Hubsäule ausgestattet, um zum einen unterschiedlich große Big-bags aufnehmen zu können (Big-bag-Größen angepasst an die Einsatzmenge von 25 bis 1000kg), zum anderen, um den Big-bag während der Entleerung zu strecken, damit das Produkt einfacher aus dem Big- bag fließt. Darüber hinaus ist in die Big-bag-Entleerstation eine höhenverstellbare Austragshilfe in Form einer Wippe integriert. Die Wippe drückt wechselseitig in den Big-bag-Boden, um auch schwerstfließende Produkte entleeren zu können. Sie ist höhenverstellbar, um sie auch bei Längung des Big-bag dem Big-bag-Boden anpassen zu können.
Das Kernstück der Big-bag-Entleerstation sind die Andocksysteme an den Isolator, um den Big-bag-Auslauf mit zwei integrierten Inlinern anschließen zu können. Mit dieser neu entwickelten Technik kann erstmalig ein Big-bag komplett geschlossen entleert werden. Mit diesem System lässt sich ein Arbeitsplatzgrenzwert von <100ng/m3 erreichen. Keine andere Technologie mit flexiblen Gebinden ist derzeit in der Lage, dieses Containment zu erreichen. Kleinmengen bis 25kg werden mit Hilfe eines Kanisters an den RTP (Rapid Transfer Port) angeschlossen und in das Innere des Isolators eingeschleust, um anschließend in den Reaktor entleert werden zu können.
Während der Herstellungsschritte eines Wirkstoffes werden Produktproben benötigt, um deren Herstellungsschritte zu bemustern oder den Herstellungsprozess in Bezug auf Reaktionszeit und Trocknungszeiten zu bestimmen. Sollte es sich bei dem Wirkstoff um eine neue Substanz handeln, deren AGW (Arbeitsplatzgrenzwert) noch nicht bestimmt wurde, oder um einen hochpotenten Wirkstoff, wie beispielsweise die Herstellung von Zytostatika, erfordert eine Probenahme erhöhten Personenschutz.

PAT-System in Reaktor undZentrifugentrockner integriert

Der Reaktionsprozess findet in einem emaillierten Reaktor statt. Das Prozess-controll-System (NIR), angebaut an einem Bypass am Reaktor, kontrolliert das automatische Zudosieren der Fest- und Flüssigkomponenten sowie deren optimale Reaktionszeiten. Das System bietet während der Reaktion in Echtzeit analytische Ergebnisse, ohne dass Proben gezogen werden müssen. Weiterhin werden kontinuierlich Prozessdaten kontrolliert und aufgezeichnet sowie ein akkurater Reaktionsendpunkt bestimmt. Die Integration eines PAT-Systemes wird auch von der FDA (Food and Drug Administration) sowie von den europäischen Überwachungsbehörden gewünscht, um anhand der Real-time-Daten auch den Beweis über einen kontrollierten und stabilen Prozess zu belegen. Die im Reaktor hergestellte Suspension wird in einen Zentrifugentrockner Modell TZT entleert. Der neu entwickelte Trockner erlaubt neben der Integration eines Prozess-controll-Systems – wie beim Reaktor beschrieben – auch eine geschlossene Probenahme für Rückstellmuster. Das gesamte Design des Trockners ist ausgelegt zum Zentrifugieren und Trocknen von hochpotenten Wirkstoffen. Wie der Reaktor verfügt auch der Trockner zur Reinigung ohne Öffnung des Systems über ein integriertes CIP-System (Cleaning in Place).

Automatische Probenahme fürRückstellmuster

Ein in den TZT integrierter Löffel löst nach Anforderung anhaftendes Produkt von der Trommel. Nach dem Lösen des Produktes fällt dieses in eine Auffangwanne und wird über ein MPTS (Mini-Pulver-Transport-System) abgesaugt und geschlossen aus dem Zentrifugentrockner entfernt. Das MPTS entleert das als Rückstellmuster entnommene Produkt in ein dafür vorgesehenes Gefäß. In diesem Beispiel wird ein Glas verwendet. Das MPTS befindet sich in einer Glove-box, um das mit Produkt gefüllte Glas sicher vom MPTS entkoppeln und verschließen zu können. Ausgeschleustwird das verschlossene Glas aus derGlove-box über einen RTP (Rapid Transfer Port). Auch das MPTS ist mit einem CIP-System ausgestattet.

Am Produktaustrag des Trockners direkt angekoppelt ist das Fallrohr in den darunter liegenden Reinraum. In dem Reinraum der Klasse D befindet sich eine kombinierte High-containment-Abfüllstation für Big-bags. Ausgestattet ist die Anlage mit einem Befüllisolator zum Anschließen der Big-bag-Einläufe sowie einer Bodenwaage zur Kontrolle des Füllgewichts im Big-bag. Der äußere Inliner wird außen am Isolator fixiert. Der innere Inliner wird innerhalb des Isolators über Gloves an die Produktzuführung angeschlossen. Auch beim Befüllen der Big-bags liegt der Arbeitsplatzgrenzwert bei lediglich <100ng/m3.

Ein PAT-System in einer High-potent-Anlage ist fast schon eine Grundvoraussetzung zum sicheren Bedienen der Anlage. Der Prozess ist durch das PAT-System reproduzierbar sowie valide. Natürlich muss die Gesamtanlage komplett qualifiziert und validiert werden. Die Gesamtplanung der Anlage durch den Hersteller beinhaltet neben der Auswahl des geeigneten Containment- und PAT-Systems unter anderem auch die Berücksichtigung der unterschiedlichen Fließverhalten der Produkte.

Heftausgabe: Oktober 2006
Anzeige

Über den Autor

Loader-Icon