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26.06.2008 Pharmagerechte Ausführung einer Reinstwasseranlag

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Damit die Anlagentechnik zur Lagerung und Verteilung des Reinstwassers keine Einflüsse auf das Wasser ausübt, sind bei der Gestaltung und Auslegung einer solchen Anlage mehrere wichtige Punkte zu beachten. Im pharmazeutischen Umfeld werden diese als GMP-Anforderungen bezeichnet:

  • Totraumfreiheit,
  • Restentleerbarkeit,
  • gute Reinigbarkeit,
  • Oberflächenrauigkeit Ra <0,8µm, im Längsschweißnahtbereich von Rohren Ra <1,6µm, WFI nach Möglichkeit noch besser (Ra <0,5µm, elektropoliert),
  • Werkstoff, Edelstahl AISI 316L (1.4404, 1.4435); Kunststoff PVDF,
  • Elastomere (EPDM, PTFE, Fluorelastomere) und
  • weitere Anforderungen des Betreibers.

Um den Richtlinien und Behördenanforderungen gerecht zu werden, sind bei der Planung eines Lagerungs- und Verteilsystems für Reinstwasser verschiedene GMP-Aspekte zu beachten.

Im 21 CFR Part 210, 211 der FDA und im EG-GMP-Leitfaden findet man nur Aussagen allgemeiner Natur zur Anlagentechnik. Im Guide to Inspections of High Purity Water Systems der FDA werden viele Hinweise gegeben, wie Reinstwassersysteme zu gestalten sind und welche Punkte zu berücksichtigen sind. Detailliertere Informationen bezüglich der Ausführung von Reinstwasser- und Reindampfsystemen sind unter anderem in der ISPE-Baseline Volume 4, Water and Steam Systems, zu finden.
Faktoren, die das mikrobiologische Wachstum fördern:

  • Bereiche mit geringer oder gar keiner Strömung bzw. zu geringer Strömungsgeschwindigkeit allgemein;
  • Temperaturen, die ein mikrobiologisches Wachstum von in Reinstwassersystemen vorkommenden kolonienbildenden Einheiten (KBE) fördern (15 bis 55°C);
  • schlechte Rohwasserqualität.

Faktoren, die das mikrobiologische Wachstum verringern:

  • Aufrechterhalten von Ozongehalten zwischen 20 bis 200ppb;
  • kontinuierliche turbulente Strömung;
  • hohe Temperaturen (Heißsysteme);
  • korrektes Gefälle;
  • glatte und saubere Oberflächen, die die Nährstoffansammlung minimieren;
  • Aufrechterhalten von positiven Überdrücken;
  • Gewährleisten von Leckagefreiheit;
  • regelmäßiges Entleeeren und Spülen oder Sanitisieren;
  • Luftzwischenraum bei Entleerungsleitungen:

Oberflächenbeschaffenheit ist das A und O

In Reinstwassersystemen müssen an die Qualität und die Beschaffenheit der produktberührten Oberflächen ganz besonders hohe Ansprüche gestellt werden. Aber auch die äußeren Oberflächen müssen im Bereich der pharmazeutischen Produktion unter dem Aspekt der Hygiene und der guten Reinigbarkeit gewählt werden. Von den Oberflächen der produktberührten Komponenten dürfen keine Einflüsse auf die Qualität des Wassers ausgeübt werden. Auch hier gelten Forderungen wie gute Reinigbarkeit und Sterilisierbarkeit, aber auch Korrosionsbeständigkeit und Partikelarmut. Die Oberfläche definiert sich nicht nur über ihre Geometrie (Rauigkeit), sondern auch über chemisch-physikalische Eigenschaften (Bildung einer Passivschicht aus Chromoxid).

Oberflächen müssen möglichst glatt sein, das bedeutet, sie müssen eine möglichst geringe Rauigkeit haben, damit sie Partikeln und Keimen keine Möglichkeit zur Anhaftung bieten. Darüber hinaus dürfen sie selbst keine Partikel oder Ionen an das Wasser abgeben.
Beizen reinigt die Oberflächen nichtrostender austenitischer Stähle von Zunder und Anlauffarben, die durch Schweißen und Wärmebehandlungen entstehen. Zunder und Anlauffarben bestehen hauptsächlich aus Eisenoxiden, sind chemisch leicht angreifbar und wenig widerstandsfähig. Darüber hinaus verhindern sie das Wiederherstellen der wichtigen Chromoxidschicht. Die Beizmittel enthalten unter anderem Flusssäure oder Salzsäure, die vor allem mit den Eisenoxiden reagieren und diese entfernen. Nach dem Beizen kann sich auf den nun metallisch blanken Oberflächen wieder eine neue Passivschicht bilden. Dieser Vorgang kann durch das Passivieren mit einem oxidierenden Medium wie Salpetersäure oder chromhaltigen Lösungen gefördert werden.
Elektropolieren ist ein elektrochemisches, abtragendes Fertigungsverfahren, das vom Prinzip her wie ein reversiertes Galvanisieren funktioniert. Bei der als Anode funktionierenden Werkstoffoberfläche wird in einem werkstoffspezifischen Elektrolyt durch das Einwirken von Gleichstrom Material abgetragen. Bei diesem Vorgang werden zunächst kleinste Strukturen und im weiteren Zeitablauf immer größer werdende Strukturen, zum Beispiel die Spitzen der durch die Oberflächenrauigkeit gebildeten Spitzen der „Berge“, kleinste Grate und Kanten, abgetragen. Wie stark abgetragen wird, kann durch die Stromdichte pro Flächeneinheit und die Elektropolierdauer zuverlässig und reproduzierbar gesteuert werden. Auf diese Weise wird die reaktive Istoberfläche verringert, die Oberfläche von Partikeln befreit und metallisch blank gereinigt.
Ein weiteres Resultat der Elektropolitur ist die Bildung einer einheitlichen, stabilen Passivschicht aus Chromoxid. Da das Elektropolieren vornehmlich feine und feinste Oberflächenstrukturen abträgt und gröbere Strukturen und Fehler nicht beseitigen kann, ist der durch die Vorbehandlung (Schleifen, Polieren etc.) der Oberflächen erreichte Ausgangszustand maßgeblich für das Ergebnis der Elektropolitur mitbestimmend. Das Ergebnis der Elektropolitur wird darüber hinaus noch vom Gefüge des Werkstoffes selbst beeinflusst. Je homogener und feinkörniger das Werkstoffgefüge vorliegt, desto besser ist auch die erzielbare Oberflächenqualität.

Korrosion darf nicht auftreten

Im Reinstwasserbereich haben sich zwei grundlegende Werkstoffgruppen als Stand der Technik etabliert: Edelstahl und PVDF.

Stahlsorten werden nach mechanischen und physikalischen Eigenschaften differenziert. Hierbei werden hochlegierte rostfreie Edelstähle in Abhängigkeit von ihrem Gefüge in zwei Gruppen unterteilt:

  • ferritische und martensitische Stähle;
  • austenitische Stähle.

Aufgrund der unterschiedlichen Gefüge der beiden Stahlgruppen unterscheiden sich diese stark in ihren Eigenschaften.
Bei Korrosion reagiert ein Werkstoff mit den ihn umgebenden Umwelteinflüssen wie Luft, Wasser, Säuren etc. Die meisten Metalle kommen in der Natur als Oxide bzw. Sulfide vor. Oxide sind stabile und reaktionsarme Verbindungen, die nicht oder nur in geringem Maße mit dem sie umgebenden Umfeld reagieren.
Durch großen technischen und energetischen Aufwand wird zum Beispiel Roheisen in Hochöfen aus Eisenerz (Eisenoxid Fe3O4, Fe2O3) durch Reduktion des Eisenoxids mit Hilfe von Kohlenstoff zu CO und CO2 hergestellt und in Stahlwerken zu Stahl oder Edelstahl weiter verarbeitet. Der Stahl bzw. Edelstahl wird hierbei auf eine höhere Energiestufe als das Eisenoxid angehoben. Dies hat aber zur Folge, dass der Werkstoff dazu neigt, wieder den stabileren, energetisch niedrigeren Zustand einzunehmen. Dies erfolgt bei Stahl und Edelstahl unter anderem durch die Reaktion des Eisens im Stahl mit Wasser und Sauerstoff zu Eisenoxid. Dieser Vorgang wird beispielsweise durch saure Lösungen beschleunigt.
Korrosion wird darüber hinaus auch noch durch eine elektrochemische Reaktion hervorgerufen, die entsteht, wenn zwei unterschiedlich edle Metalle leitend, zum Beispiel durch ein Elektrolyt, miteinander verbunden werden. Es entsteht an dieser Stelle eine galvanische Zelle. Bei nichtrostenden austenitischen Edelstählen mit einem Chromanteil >12% in der Legierung bildet sich eine dünne, sehr stabile und passive Chromoxidschicht aus, die den Edelstahl nach außen hin gegen Umwelteinflüsse, wie etwa Korrosion, abschottet.

Visuelle Kontrolle hinsichtlichRouging

Rouging ist ein Phänomen, das auf den produktberührten Oberflächen von Reinstwasser- und Reindampfsystemen aus austenitischem Edelstahl auftritt. Hierbei handelt es sich um eine dünne Eisenoxidschicht, die sich gleichmäßig über die gesamte oder große Teile der Innenoberfläche des Systems erstreckt. Austenitischer Edelstahl ist durch eine dünne Chromoxidschicht, der Passivschicht, vor Oxidation geschützt. Während des Betriebes des Systems verändert sich die schützende Passivschicht. Die zunächst Chromoxid dominierte, schützende Passivschicht verändert sich zu einer Eisenoxid angereicherten Korrosionsschicht. In dieser Schicht befinden sich nicht nur verschiedene Eisenoxide (Fe2O3 Hämatit, Fe3O4 Magnetit), sondern auch Chrom- und Nickeloxide. In Abhängigkeit der Zusammensetzung der Oxide in der Schicht variieren ihre Dicke und ihre Eigenschaften wie Hartnäckigkeit und Färbung. Die Rougingschicht kann Verfärbungen von rot (Hämatit), braun, blau (Magnetit) und gold annehmen. Die Bildung der Rougingschicht wird durch Temperatur und Reinstwasserqualität, im Wasser vorhandene Gase, Werkstoffqualität des Systems, Oberflächenbeschaffenheit der produktberührten Oberflächen sowie Nutzungsdauer des Systems beeinflusst. So kann man das Rouging hauptsächlich bei Lagerungs- und Verteilsystemen, in denen das Reinstwasser heiß gelagert und verteilt wird, und bei Reindampfsystemen beobachten. Darüber hinaus bildet sich Rouging bei elektropolierten Oberflächen deutlich weniger stark aus als beispielsweise bei mechanisch bearbeiteten Oberflächen.

Im Gegensatz zu einer schützenden Passivschicht, die nicht dazu neigt, Partikel und Ionen an das sie berührende Medium abzugeben, werden durch die Rougingschicht Eisenoxidpartikel an das Medium abgegeben. Da Eisen nur in geringsten Mengen im Reinstwasser löslich ist und keine Ionen bildet, ist dies nicht ohne Weiteres durch Leitfähigkeitsmessung nachzuweisen. Die Entstehung von Rouging sollte daher durch regelmäßige visuelle Kontrolle produktberührter Oberflächen überprüft werden.
Da die Bildung von Rouging unter anderem von der Nutzungsdauer abhängt, kann durch regelmäßiges Repassivieren der Rougingbildung entgegengewirkt werden. Vorhandene Rougingschichten können mit geeigneten Chemikalien entfernt und eine neue schützende Chromoxidschicht durch Passivierung aufgebaut werden. Die Durchführung einer Passivierung ist mit Anlagenstillstand verbunden und nimmt je nach Komplexität und Größe des Systems entsprechend viel Zeit in Anspruch. Nach dem Passivieren und Spülen muss nachgewiesen werden, dass sich kein Passivierungsmittel mehr im System befindet, etwa durch eine Vergleichsmessung der Leitfähigkeit vor und nach bzw. während des Spülens. Ebenfalls zu beachten ist, dass die Passivierungslösung bestimmungsgemäß entsorgt wird.

Toträume vermeiden

Toträume sind Bereiche in Reinstwassersystemen, etwa in Rohrleitungen, Rohrformteilen oder Armaturen, die konstruktions- oder betriebsbedingt nicht durchströmt werden. Hierbei kann es sich um Stichleitungen handeln, die zum Beispiel dann entstehen, wenn eine sonst durchströmte Rohrleitung aufgrund eines geschlossenen Ventils nicht mehr durchströmt wird. Oder es sind Bereiche innerhalb einer Komponente, die aufgrund der Konstruktion der Komponente nicht kontinuierlich durchströmt werden. In den Toträumen steht das Wasser, das heißt, es wird nicht bewegt bzw. ausgetauscht. In diesen Bereichen geringster oder gar keiner Strömung können sich Partikel oder Keime ablagern und so Ausgangspunkt für eine Verkeimung oder Kontamination des Systems sein.

Grundsätzlich gilt jedoch, dass solche Stiche nach Möglichkeit vermieden bzw. so kurz wie möglich gehalten werden sollten. Für die Auslegung einer Entnahmestelle kann dies zum Beispiel zur Folge haben, dass je nach Nennweite der Entnahmestelle diese nur mit einem Durchgangsentnahmeventil zu realisieren ist, da man mit dem Ventil im Abgang nicht unendlich nahe an die Hauptleitung heran gehen kann. Grenzen werden etwa durch die Breite der Orbitalzange beim Schweißen vorgegeben. Auch wenn man an dieser Stelle eine Handnaht akzeptiert, benötigt man zum Setzen dieser Naht auch ein Mindestmaß an Platz.

Restentleerbarkeit muss gegeben sein

Alle Komponenten der Anlage und alle Rohrleitungen müssen im Falle einer Entleerung des Systems selbstständig komplett leer laufen oder über eine Entleermöglichkeit verfügen. Um dies zu gewährleisten, ist bei der Auswahl von Komponenten und Einbauten unbedingt auf die Restentleerbarkeit zu achten. Darüber hinaus ist bei ihrem Einbau auf die korrekte Einbaulage zu achten. Rohrleitungen müssen grundsätzlich mit einem Gefälle 0,5 bis 2% je nach baulichen Möglichkeiten – verlegt werden, das zu einer Entnahmestelle oder, wenn dies nicht möglich ist, zu einer Entleerung verläuft. Bei horizontal im Gefälle verlegten Rohrleitungen dürfen ausschließlich exzentrische Reduzierungen verwendet werden, und diese müssen mit der geraden Seite nach unten eingebaut werden. Auch andere Einbauten dürfen keine Barrieren bilden, hinter denen sich Wasser stauen kann. Wenn das Anlagensystem entleert wird, muss der komplette Inhalt des Systems aus der Anlage entleerbar sein, da sich in dem in der Anlage zurückbleibenden Wasser Keime bilden können oder in der Anlage verbliebenes Reinigungsmittel verschleppt wird, womit ein Ausspülen des Reinigungsmittels wesentlich erschwert wird. Dies ist darüber hinaus auch für Änderungsarbeiten und Erweiterungen an einem bestehenden System unter dem Aspekt der Schweißbarkeit und der dafür nötigen Formierung wichtig.

Reinigbarkeit

Eine Reinigung findet in der Regel durch den Einfluss von sowohl chemischen als auch mechanischen Faktoren statt. Eine Oberfläche muss vor dem Hintergrund von viskosen Grenzschichten eine möglichst geringe Oberflächenrauigkeit haben, damit Strömung auf die an der Oberfläche angelagerten Verschmutzungen einwirken kann. Ablagerungen müssen aufgrund der Oberflächenbeschaffenheit gut ablösbar sein. Darüber hinaus sollten alle produktberührten Oberflächen kontinuierlich und gut umströmt werden. Die Anlage muss vom Anlagendesign so gestaltet sein, dass nach der Entleerung und Spülung in Toträumen und Spalten (Totraumfreiheit) keine Reinigungsmittelreste im System verbleiben (Restentleerbarkeit) und auf diese Weise unvorhersagbar ins Produkt verschleppt werden – ganz abgesehen davon, dass diese Bereiche nicht durchspült und gereinigt werden können. Die Werkstoffe von Komponenten und Dichtungen müssen so gewählt werden, dass diese gegenüber den verwendeten Reinigungsmitteln resistent sind.

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Heftausgabe: Juni 2008
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Über den Autor

Martin Eßmann , geschäftsführender Gesellschafter Planttech Engineering
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