Optimierung von Trocknungsprozessen in der Pharmaindustrie

Besseres Prozessverständnis

14.09.2007 Ein wichtiger verfahrenstechnischer Schritt bei der Herstellung pharmazeutischer Zwischen- und Endprodukte ist daspartielle oder vollständige Entfernen von Lösemitteln. Hier werden dem Substrat Wasser und andere Lösemittel bis zu einem genau definierten Restwert entzogen. Die Extraktion der Lösemittel erfolgt durch ein substanz- und anlagenspezifisches Regime von Erwärmungs- und Evakuierungszyklen. Zusätzlich kann zur Unterstützung des Trocknungsprozesses und zur Sicherung der Produktqualität Spül- und Inertgas eingesetzt werden.

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Bei den in der Pharmaindustrie typischen Batchprozessen und den verschiedenen Trocknertypen wird der Endpunkt der Trocknung, also das Unterschreiten des geforderten Rest-anteils der Lösemittel, chargenabhängig nach verschiedenen Zeiten erreicht. Der aktuelle in der Substanz enthaltene Lösemittelanteil wird üblicherweise durch eine manuelle Probenentnahme aus dem Trockner und eine Offline-Analyse im Betriebslabor ermittelt. Diese wiederholten Trockenverlust-Bestimmungen sind arbeits-, kosten- und zeitintensiv.

Unterstützt die PAT-Initiative

Als bessere Alternative bieten sich hier Online-Messverfahren an. Sie sollen direkte Rückschlüsse auf den Fortschritt im Trocknungsprozess gestatten, den Trocknungsverlauf möglichst umfassend dokumentieren und die Zahl der manuellen Probenentnahmen deutlich reduzieren bzw. vollständig ersetzen. Zur Entwicklung und Optimierung eines spezifischen Temperatur- und Druckverlaufs im Trockner hinsichtlich kürzerer Trocknungszeiten können sie mit besonderem Vorteil eingesetzt werden.

Die verstärkte Einführung durchgängiger prozessanalytischer Technologien in den Produktionsabläufen, die sich aus der PAT-Initiative der FDA ergibt, kann damit wirkungsvoll unterstützt werden. Die PAT-Initiative der Arzneimittelbehörde in den USA (FDA) fordert von den Herstellern pharmazeutischer Produkte die Einführung eines Systems der möglichst lückenlosen Überwachung und Steuerung des gesamten Produktionsprozesses mit dem Ziel der Kostenreduktion und Qualitätsverbesserung.

Online-Gasanalyse mit einemProzess-Massenspektrometer

Die Gasatmosphäre im Trockner kann mit einem Prozessgas-Massenspektrometer während des gesamten Trocknungsprozesses kontinuierlich überwacht und dokumentiert werden. Dafür eignen sich zum Beispiel die Massenspektrometertypen Gam 200, Gam 300 oder Gam 400.

Die kontinuierliche Entnahme der Gasprobe erfolgt am Ausgang des Trockners in der Abluft oder in der Vakuum-Saugleitung. Soll die Überwachung der Trocknung sowohl im Vakuum-Bereich als auch beim Arbeiten mit Schleppgas unter Atmosphärendruck überwacht werden, wird das Massenspektrometer mit einem 2-stufigen, druckgeregelten Gaseinlass ausgerüstet. Die Druckregelung am Gaseinlass erfolgt gasartunabhängig für einen Eingangsdruckbereich von 1 bis 1200mbar (absolut). Falls erforderlich werden die Probennahmeleitungen und der Gaseinlass geheizt.
Über eine vorgeschaltete Ventil-Einheit können bis zu 32 Trockner sequentiell aufgeschaltet und mit nur einem Massenspektrometer überwacht werden. Quadrupol-Massenspektrometer bieten für diese Anwendung Vorteile:

  • Massenspektrometer ermöglichen eine kontinuierliche Messung der Lösemittelkonzentrationen in der Gasphase ohne eine Unterbrechung des Trocknungsprozesses. Die Messung kann bei verschiedenen Druckbereichen im Trockner erfolgen.
  • Massenspektrometer besitzen eine hohe Empfindlichkeit (Nachweisgrenze <0,1ppm) und einen weiten dynamischen Messbereich (0,1ppm bis 100%), der eine durchgängige Überwachung des Trocknungsprozesses auch bis zu sehr geringen Trocknungsverlusten gestattet.
  • Das massenspektrometrische Messprinzip besitzt eine hohe Selektivität für die verschiedenen Lösemittel. Die Partialdruck-Verläufe für jedes Lösemittel können einzeln bestimmt und ausgewertet werden.
  • Zusätzlich zu den Konzentrationen der Lösemittel in der Gasphase können weitere Komponenten gemessen werden, um eventuelle Fehlfunktionen oder Leckagen des Trockners frühzeitig zu erkennen.
  • Die Messung erfolgt vollautomatisch, das Anpassen der Messparameter an andere Lösemittel ist möglich.

Vakuumtrocknung in einemSchaufeltrockner

Das folgende Beispiel soll einige Möglichkeiten des Einsatzes eines Massenspektrometers verdeutlichen. Das hierfür eingesetzte Quadrupol-Massenspektrometer Gam 400 wurde über einen druckgeregelten Gaseinlass an die Vakuum-Saugleitung eines Schaufeltrockners angeschlossen. Während des gesamten Prozesses wurden im Restgas aus der Saugleitung des Trockners kontinuierlich die Luftbestandteile und die beiden Lösemittel Wasser und Isopropanol gemessen.

Nach dem Beginn des Evakuierens des Trockners wird zuerst das Isopropanol aus der Substanz extrahiert. Bereits nach etwa 50 min ist die Trocknungsrate für das Isopropanol auf <1% des stationären Wertes abgefallen. Die notwendige Trocknungszeit wird bei dieser Substanz überwiegend durch die langsamere Extraktion des Wassers bestimmt. In der Haupttrocknungsphase bleibt der Konzentrationswert für Wasser fast konstant. Das entspricht einer konstanten Trocknungsrate. Begrenzend wirkt hier der Übergang des Wassers von der Oberfläche der Substanzpartikel in die Gasphase. Anschließend sinkt die gemessene Wasserdampf-Konzentration in der Saugleitung mit der weiteren Abnahme der Restfeuchte im Produkt und kann hier in eine Beziehung zum Trocknungsverlust gebracht werden. Ist diese Korrelation einmal bekannt, kann die Entnahme der Proben zur wiederholten Bestimmung des Trocknungsverlustes entfallen und das Ende des Trocknungsprozesses mit einem online bestimmbaren Prozessparameter gesteuert werden. Dazu können die mit dem Massenspektrometer gemessenen Konzentrationen oder Partialdrücke der Lösemittel direkt oder nach Verrechnung mit weiteren Prozessgrößen, wie Temperatur und Druck, genutzt werden. Die Verrechnung der Prozessvariablen kann direkt in der Steuersoftware des Massenspektrometers erfolgen. In diesem Beispiel konnte durch den Einsatz des Online-Massenspektrometers die Phase der Endtrocknung von etwa 2 bis 3h im Durchschnitt um 20min verkürzt werden.

Heftausgabe: September 2007

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