Optische Messtechnik in der Pharmaindustrie

Den Prozess im Griff

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18.11.2010 Eines der Hauptziele in der Prozessanalytik ist es, möglichst zeitnah den Prozess zu überwachen und dabei gleich nach Erhalt des Messwertes regelnd in den Prozess eingreifen zu können. Die Prozessanalytik muss dabei rund um die Uhr verfügbar sein und extremen Bedingungen widerstehen. Moderne Messstellen müssen heute demnach technische wie auch administrative Voraussetzungen erfüllen.

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Über diese technischen Voraussetzungen hinaus sind in den letzten Jahren vermehrt gesetzliche Auflagen erstellt worden, die der voranschreitenden elektronischen Datenverarbeitung im Prozess Rechnung tragen. Die auf Informations-Technologie (IT) gestützte Prozessoptimierung als Teil des ganzheitlichen Automatisierungskonzeptes ist dabei ein fester Bestandteil eines modernen Betriebs. So sind beispielsweise für eine Zulassung eines pharmazeutischen Präparats auf dem US-amerikanischen Markt die Vorgaben der 21CFR Part11 (Code of Federal Regulations, Food+Drugs, Teil11) zwingend einzuhalten.

Mit NIR Nährstofflösung optimieren

Bei der Produktion von Medikamenten ist die gentechnische Herstellung der Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredient, API) eine verbreitete Methode. Ein bekanntes Beispiel dafür ist das biosynthetische Humaninsulin, das mithilfe von Bakterien produziert wird und dem menschlichen Insulin sehr nahe kommt. Bei der Züchtung der Zellen im Fermenter kann der Anwender neben Informationen über die Prozessbedingungen, wie beispielsweise pH, Temperatur, Sauerstoffgehalt, Füllstand und Druck, auch eine Aussage zur momentanen Zellmenge erhalten und so den Verlauf des Zellwachstums darstellen. Dieses ist ein großer Vorteil bei der Optimierung der Nährstoffdosierung sowie dem Erkennen des Erntezeitpunktes. Auch in anderen Bereichen, wie etwa der Algenzüchtung im Bereich der erneuerbaren Energien, findet diese Methode ihren Einsatz.

Das Messprinzip ist die photometrische Bestimmung der Trübung im nahen Infrarotbereich (NIR). Die Messstelle besteht aus einer Stabsonde und dem dazugehörigen Messumformer. Die zwischen zwei Fenstern gemessene Absorption ist dabei ein Maß für die Zelldichte. Während in herkömmlichen Sonden meistens Lichtquellen, zum Beispiel Wolframfadenglühlampen, eingesetzt werden, aus denen Wellenlängen im nahen Infrarotbereich des Spektrums herausgefiltert werden, besitzen moderne Sonden eine LED, die gleich die benötigte Wellenlänge emittiert. Dadurch kann auf den optischen Filter verzichtet werden, der aufgrund seiner Hitzeempfindlichkeit im Laufe der Sterilisationszyklen an Leistung verliert. Darüber hinaus hat die LED im Vergleich zu herkömmlichen Lichtquellen eine deutlich längere Lebensdauer. Im Bereich der mechanischen Fertigung und Oberflächenbehandlung ermöglichen neuere Techniken die Laserverschweißung von Baugruppen, so dass die Sensoren besonders gut in hygienischen Bereichen eingesetzt werden können. Die Fenster zum Prozess sind aus Saphir und damit besonders widerstandsfähig gegenüber Reinigungslösungen und eventuellen mechanischen Einflüssen.

Prozessphotometer bestimmtAbsorption des Säuleneluates

Die Sensoren können entsprechend der vorliegenden Konzentration für verschiedene Messbereiche ausgelegt werden. Hierfür wird der Abstand zwischen den Fenstern, die optische Pfadlänge, hinsichtlich der Konzentration ausgewählt. Auch kann die Einbaulänge den unterschiedlichen Fermentertypen angepasst werden. Modernes 12-mm-Design, das dem einer pH-Elektrode gleicht, macht die heutigen Sensoren geeignet für klassische pH-Armaturen. Dadurch werden verschiedene Prozessanschlüsse wie Tri-Clamp, Varivent oder Neumo Biocontrol ermöglicht.

Eine weitere wichtige Komponente im Verlauf der API-Herstellung ist die chromatographische Aufreinigung. Diese Trennung von Proteinen im Downstream Processing besteht dabei in der Regel aus mehreren aufeinander folgenden chromatographischen Schritten. Dabei werden die in der Flüssigkeit befindlichen Stoffe, zum Beispiel aufgrund ihrer Molekülgröße, durch Bindung der Stoffe mithilfe elektrischer Ladung, durch hydrophobe Interaktion mit der Festphase oder infolge unterschiedliche Affinitäten – Bindung von Stoffen durch Anlagerung an Rezeptoren – getrennt. Zur Steuerung dieses Trennprozesses ist vor bzw. nach der chromatographischen Säule – neben spezifischen Flüssigkeitsparametern, wie pH und Leitfähigkeit, oder einem Blasendetektor zum Schutz der Säule – ein UV-Prozessphotometer zur Detektion der eluierten Stoffe notwendig. Das UV-Prozessphotometer mit Durchflussarmatur bestimmt die Absorption des Säuleneluates im UV-Bereich meistens bei 280 oder 254nm. Durch den Einsatz spezieller Lampen sind aber auch Wellenlängen von 206, 214 oder 226nm möglich.
Aufgrund der großen Proteinkonzentration und der damit verbundenen hohen Absorptionsfähigkeit werden in den Durchflussmesszellen meistens sehr kleine optische Pfadlängen – bis zu 0,5mm – gewählt. Um eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu gewährleisten, ist es von Vorteil, wenn diese Pfadlänge mithilfe einer zertifizierten Lehre und justierbaren optischen Fenstern eingestellt werden kann. Damit werden Fertigungstoleranzen von Messzelle, Fenstern und Dichtungen kompensiert und die Messzelle direkt vor dem Einsatz präzise justiert. Gleiches gilt für die optische Kalibrierung gegen ein unabhängiges stabiles Normal, beispielsweise in Form von zertifizierten Absorptionsfiltern. So kann man vor jedem chromatographischen Lauf eine Kalibrierung durchführen oder die bestehende Kalibrierung überprüfen. Ein System von Absorptionsfiltern, einer im niedrigen, ein zweiter im mittleren oder beide zusammen im hohen Absorptionsbereich, ermöglicht die Vergleichbarkeit chromatographischer Ergebnisse, auch über längere Zeiträume. Zu diesem Zweck werden diese Filter einmal jährlich einer optischen und mechanischen Kontrolle unterzogen und rezertifiziert.

Stabsonde und UV-Prozessphotometer werden über einen Messumformer angesteuert, der pharmaspezifischen Anforderungen entsprechen muss. Dabei sind Datenaufnahme, -speicherung und -analyse, Signalumformung sowie Interface-Funktion zwischen Sensor und Prozessleitsystem die klassischen Aufgaben, neben denen der Messumformer noch zusätzliche Steuerungsaufgaben, wie etwa Lampenströme und Kalibrierungen, übernehmen soll. Das Gewährleisten höchster Datensicherheit und eine FDA-konforme Benutzerverwaltung (21CFR11) mit personenbezogenen Zugriffsrechten und elektronischen Unterschriften sind dabei wichtige Kriterien. Die Kommunikation erfolgt hier standardmäßig über 4…20-mA-Ausgänge, jedoch werden zunehmend auch andere Kommunikationswege, wie zum Beispiel Profibus oder Modbus, gefordert.

Die Prozessanalytik muss rund um die Uhr verfügbar sein und extremen Bedingungen widerstehen

Heftausgabe: November 2010
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Dr. Andreas Meyer,  Area Manager Endress+Hauser Conducta

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