Unterstützung bei der Prozess- und Softwarevalidierung

Durchblick im Dickicht

05.07.2007 Produktionsfehler können bei der Herstellung von Nahrungs- oder Arzneimitteln fatale Folgen haben. Um in diesem sensiblen Umfeld ein hohes Qualitätsniveau zu sichern, wurden Regeln und Vorschriften geschaffen. Das Dickicht aus Regularien, die zudem auch Interpretationsspielräume lassen, stellt die betroffenen Hersteller, die ihre Anlagen und Prozesse entsprechend dieser Vorschriften qualifizieren und validieren müssen, vor große Hürden.

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Zu diesen Regularien gehören „Good Manufacturing Practices“ bzw. GMPs, die in vielen nationalen und internationalen Gesetzen und Richtlinien zu finden ist. Zu den wichtigsten Regularien zählen in Deutschland die Pharmabetriebsverordnung, in Europa der EG-GMP-Leitfaden sowie international der PIC-GMP-Guide und nicht zuletzt natürlich die Richtlinien der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA). Vor allem die Pharmabranche unterliegt den Anforderungen der GMP, doch gibt es daneben zahlreiche Branchen, die ebenfalls mit den „Good Manufacturing Practices“ in Berührung kommen können. Dazu gehören beispielsweise die Lebensmittel- und Getränkeindustrie, die Biotechnologie-Industrie oder die Hersteller von Kosmetika.

Unter GMP (Good Manufacturing Practice, Gute Herstellungspraxis) versteht man Richtlinien zur Qualitätssicherung der Produktionsabläufe und –umgebung in der Produktion von Arzneimitteln, Wirkstoffen und Medizinprodukten, aber auch genauso bei Lebens- und Futtermitteln. In der pharmazeutischen Herstellung spielt die Qualitätssicherung eine zentrale Rolle, da hier Qualitätsabweichungen direkte Auswirkungen auf die Gesundheit der Verbraucher haben können. Ein GMP-gerechtes Qualitätsmanagementsystem dient der Gewährleistung der Produktqualität und der Erfüllung der für die Vermarktung verbindlichen Anforderungen der Gesundheitsbehörden.

Validierung ist das A und O

Die Aufgabe der Validierung ist die Sicherstellung, dass alle Anforderungen die an das System und an den Prozess gestellt wurden erfüllt sind, d.h. es soll ein dokumentierter Nachweis darüber erbracht werden, dass der spezifizierte Prozess kontinuierlich Produkte produziert, welche in Übereinstimmung mit deren Spezifikationen und Qualitätsanforderungen stehen.
Der GAMP Guide für Validation of Automated Systems (G@MP4), hat sich zum Quasi Standard für die Computer System Validierung etabliert. Herzstück der Validierung ist der Validation Life Cycle, welcher die Vorgehensweise im Rahmen der Validierung definiert.

Man unterscheidet im Rahmen der Validierungsaktivitäten zwischen prospektiver, retrospektiver und re-Validierung. Das Validiation Review Board definiert zu Beginn des Projektes die Validierungsstrategie und somit die entsprechenden Validierungsaktivitäten und Schritte, welche im Validierungsplan dokumentiert werden.
Der Validierungsplan beschreibt somit die Vorgehensweise zur Validierung: er definiert unter anderem die Validierungsstrategie und somit die erforderlichen Aktivitäten, die Verantwortlichkeiten und Rollen. Außerdem enthält er die Akzeptanzkriterien und die Vorgehensweise zur Erhaltung des validierten Status während der gesamten Lebenszeit des Systems. Beispiele bzw. Vorgaben für den Aufbau eines Validierungsplans können dem Appendix M1 des GAMP4 oder dem Annex 15 des PIC/s Guide entnommen werden.
Im Rahmen der Prozessvalidierung muss darüber hinaus sichergestellt werden, dass die verwendeten Anlagen und Geräte qualifiziert worden sind. Mit der Qualifizierung wird getestet und dokumentiert, dass alle Anlagenkomponenten (Hardware), die zur Umsetzung der Prozesse dienen, gemäß den Anforderungen geplant und bestellt wurden. Des Weiteren gewährleistet die Qualifizierung, dass die Anlagenkompenenten ordnungsgemäß installiert wurden und gemäß den Anforderungen des Anwenders und der zu berücksichtigten Standards funktionieren und zum erwarteten Ergebnis führen.
Geräte und Anlagen werden qualifiziert, Prozesse und Computer Systeme werden validiert.
Die Validierung von automatisierten Systemen gliedert sich in folgende Aktivitäten:

  • Planung, dies beinhaltet die Festlegung der Validierungsstrategie sowie die Erstellung des Validierungsplans.
  • Spezifikation, dies beinhaltet die Definition der Anforderungen an das System sowie die Spezifikation der Umsetzung.
  • Testpläne, welche die Testanforderungen, den Testumfang und die Akzeptanzkriterien definieren.
  • Tests, Durchführung und Dokumentation der Tests auf Basis der Anforderungen der Testpläne.
  • Bericht, im Rahmen des Berichtes werden die Ergebnisse an den Anforderungen des Plans und des Validierungs-Life-Cycles reflektiert, bewertet und dokumentiert.

Nachvollziehbarkeit durch computergestützte Systeme

Die FDA definiert jedoch sehr konkrete „Spielregeln“ für den Einsatz computergestützter Systeme, vor allem hinsichtlich Zugangskontrolle, Manipulationssicherheit und Rückverfolgbarkeit von Daten und Benutzeraktionen. Die Richtlinie FDA 21 CFR Part 11 enthält die entsprechenden Anforderungen für Electronic Record, Electronic Signature und Audit Trail. Ziel dieses Regelwerks ist es, jeden Produktionsschritt exakt zu dokumentieren und nachvollziehen zu können, im Sinne von „Wer hat was, wann und warum auf den automatisierten Prozess einwirken lassen?“

Die Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen machen für jedes betroffene Unternehmen einen nicht unwesentlichen Teil der Gesamtinvestitionssumme für eine neue Produktionsanlage aus. Das Hauptaugenmerk von Softwareherstellern liegt deshalb darauf, den Qualifizierungs- und Validierungsablauf von Anfang an so zu konzipieren, dass er künftig als aktives Element der Qualitätssicherung im Unternehmen eingesetzt werden kann. Hierbei verfolgt ein Software-Hersteller den Ansatz, einen projektspezifischen Validation Life Cycle unter dem Aspekt des ‚Riskbased Approaches’ zu definieren, um für jedes Projekt einen optimalen Validation Life Cycle zu erstellen, welcher alle Anforderungen aus Behörden und Qualitätssicht mit den Anforderungen eines wirtschaftlichen Unternehmens vereint.
Hierzu wird eine Erstanalyse durchgeführt, im Rahmen dessen man sich einen Überblick über die Kundenanforderungen und den Gegebenheiten vor Ort erarbeitet. Diese werden dann im Rahmen einer GAP-Analyse gegen die regulatorischen Anforderungen reflektiert und dokumentiert. Die Erkenntnisse fließen dann in den Validierungsplan sowie in den projektspezifischen Validation Life Cycle mit ein.

Vom Hersteller erhält der Kunde ein komplettes Dienstleistungspaket bestehend aus Consulting zur FDA-Validierung, Entwicklung eines projektspezifischen V-Life-Cycle, Lieferantenqualifzierung und -auditierung, Erstellen von Lasten- und Pflichtenhefen, Durchführen der Risikobewertung, Erstellen der Validierungs- und Qualifizierungsunterlagen, Projektkoordination sowie Durchführen von entsprechenden Schulungen, wie beispielsweise GAMP 4, 21 CFR Part 11, ANSI/ISA S88,S95.

Heftausgabe: Juli 2007

Über den Autor

Heike Haubs , Marketing Managerin, Felten
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