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Einweganlagen in der biopharmazeutischen Industrie

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18.06.2010 Biopharmazeutika boomen; zahlreiche neue Produkte befinden sich bereits in fortgeschrittenen klinischen Phasen. Aufgrund des hohen Termindrucks (Time-to-market) greifen Hersteller zunehmend auf Einweganlagen zurück – gemäss dem vorteilhaften Motto „Plug, produce and throw away“. Aber wie entstand der Trend? Verbergen sich hinter den so einfach beschriebenen Systemen nicht auch kosten- oder qualitätsträchtige Nachteile?

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Entscheider-Facts Für Anwender


  • Einweganlagen weisen erhöhte Verbrauchsmittelkosten und mögliche qualitätsträchtige Nachteile auf.
  • Ihr Einsatz kann jedoch den Produktionsprozess vereinfachen und Investitionskosten erheblich verringern.
  • Betreibern bietet sich an, den Einsatz von Einwegproduktionssystemen an Stelle klassischer Edelstahlanlagen gemeinsam mit einem erfahrenen Planungsteam zu prüfen und die beste Alternative auszuwählen.

Trotz der kosten- und zeitintensiven Entwicklung verzeichnet der Markt für Biopharmazeutika ein exponentielles Wachstum. Daraus ergibt sich ein steigender Bedarf an optimierten Produktionsprozessen, die ohne Qualitätseinbußen auf zeitaufreibende Schritte verzichten. Die Anlagenreinigung nach Prozessende ist ein kritischer Prozessschritt. Immer mehr Pharmahersteller kehren aus diesem Grund den klassischen Anlagen aus Edelstahl den Rücken und verwenden zunehmend Einweganlagen aus Kunststoff, die nach Benutzung einfach dekontaminiert und weggeworfen werden können.

Reinigungsaufwand klassischerAnlagen

Besonders in Mehrproduktanlagen besteht die Gefahr der Kreuzkontamination. Reinigungsvalidierung einerseits und Behörden andererseits – mit ihrer berechtigten Forderung nach einer umfassenden und lückenlosen Dokumentation – stellen für jedes Pharmaunternehmen eine Herausforderung dar. Daher stehen das Reinigungsverfahren und die CIP-Anlage bereits während der ersten Engineering-Phasen besonders im Fokus der Anlagenplaner. Hier werden Bedarfslisten an Medien wie Lauge, Säure und destilliertes Wasser für die Reinigung und Reindampf für die Sanitisierung erstellt. Darüber hinaus werden die Schnittstellen zu Energienetzen innerhalb des produzierenden Betriebs bestimmt. Sind diese nicht vorhanden oder deckt das vorhandene Netz die Anforderungen der Anlage nicht, sind neben der Beschaffung ebenfalls Umbaumaßnahmen erforderlich. Dies kann die Investitionskosten erheblich in die Höhe schießen lassen.

Von Einwegmaterialien zu Einweganlagen

Im Labor gehören Einwegsysteme, wie Spitzen, Spritzen, Membranfilter, Multiwell-Kulturschalen, statische Kulturflaschen, Rollerflaschen usw., zum Stand der Technik. Im industriellen Maßstab beschränkte sich der Einsatz bisher auf die Integration von Einzelkomponenten, zum Beispiel Filter, Beutel (engl. Bags) oder aseptischen Kupplungen, in bestehende, sowohl im Upstream als auch im Downstream Processing. Heute werden Einwegproduktionssysteme wie beispielsweise komplette Einwegfermenter entwickelt und eingesetzt.

Fermenter als Einweganlage

Am konkreten Beispiel eines Rührfermenters zeigen sich die Unterschiede zwischen dem klassischen Bioreaktor aus Edelstahl und einem kompletten Einwegsystem – dem Einwegfermenter. Ein Einwegfermenter enthält einen vorsterilisierten Kunstoffbeutel, in dem Zellen kultiviert werden, eine Rührwelle, die über Magnet-Motor angetrieben wird, und Anschlüsse, an die Sensoren gekoppelt werden können, mit denen der Fermentationsprozess überwacht wird. Alternativ zum Magnetrühren werden Zellkulturen in Bags unter Wellenbewegungen gerührt. Die Medienvorlagebehälter sind ebenfalls Einwegbeutel.

Ein wichtiger Bestandteil des Einwegfermenters ist jedoch der Beutel-Container aus Edelstahl, der der Temperierung und der Stabilisierung des Kultivierungsbeutels dient. Auch im Bereich der Prozessüberwachung, wie zum Beispiel Temperatur-, pH- oder pO2-Messungen, geht der Trend in Richtung Einwegsensoren, die keine aufwendige Kalibrierung oder Wartung benötigen.
Während der klassische Bioreaktor nach Kultivierungsende mit Chemikalien und hochreinem WFI-Wasser gereinigt und mit Dampf sterilisiert werden muss, wird der Einwegfermenter als Ganzes entsorgt. Somit kann das Risiko der Kreuzkontamination verringert werden. Es entfällt hiermit auch eine Reihe von zeit- und personalaufwendigen Dokumentationen, die bei der Zulassung von Medikamenten eingereicht werden müssen. Die Investitionskosten sinken erheblich, da CIP-Anlagen entfallen. Die Liefer- und Installationszeiten verringern sich um mehrere Monate, da keine Rohrleitungen verlegt werden müssen.

Grenzen der Innovation

In Einwegfermentern erschwert sich beispielsweise der Transfer der Zellkulturbrühe von einem Seedfermenter zu dem Produktionsfermenter. Bei Edelstahlanlagen kann der Transfer auf Druckluftüberlagerung beruhen, die bei Verwendung von Bags mit größter Vorsicht durchgeführt werden muss, da die Beutel nicht druckfest sind. Das Handling der Kultivierungsbeutel, die leckageanfälliger sind als Edelstahlbehälter, ist schwierig und benötigt speziell geschultes Personal.

Darüber hinaus ist eine Maßstabvergrößerung verschiedener Bioprozesse begrenzt. Die für die klassischen Bioreaktoren über die letzten Jahrzehnte erarbeiten komplexen Formeln erleichtern jedes Upscaling vom Labor bis zum industriellen Maßstab, während Kultivierung in Einwegfermentern über 2000l kaum vorstellbar ist.
Die mögliche Abgabe von extrahierbaren Substanzen (engl. Leachables oder Extractables) an die Kulturbrühe stellt einen weiteren Nachteil der Einwegfermenter dar, da das für die Herstellung der Beutel verwendete Material nicht so neutral ist wie Edelstahl. Auch hier sind strenge Untersuchungen seitens der Behörden gefordert.

Bei kundenspezifischen Einwegfermentern intensiviert sich zudem die Abhängigkeit des Betreibers vom Lieferanten: Je spezifischer die Anlage wird, desto abhängiger wird der Betreiber. Schließlich sind die Kosten für die regelmäßige Be- und Entsorgung der Kultivierungsbeutel längerfristig sicherlich nicht zu unterschätzen. Hinzu kommt auch eine kontinuierliche und GMP-gerechte Lagerverwaltung.

 

Heftausgabe: Juni 2010
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Aymen El-Ghezal , ProjektingenieurProcess Engineering Chemgineering

Über den Autor

Aymen El-Ghezal , ProjektingenieurProcess Engineering Chemgineering

Autor: Aymen El-Ghezal, Projektingenieur Process Engineering Chemgineering

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