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Einwegmischer mit Direktantrieb für biopharmazeutische Arzneimittelherstellung

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04.06.2012 Moderne Einwegmischer für die biopharmazeutische Arzneimittelherstellung stehen in verschiedenen Ausführungen am Markt zur Verfügung. Systeme mit Direktantrieb zeichnen sich dabei durch kurze Mischzeiten aus, die insbesondere bei der Aufarbeitung schwer löslicher Bestandteile große Vorteile haben.

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Entscheider-Facts Für Anwender

  • Mit dem Einwegmischer Allegro lässt sich - bedingt durch den mechanisch angetriebenen Rührer mit abgewinkelten Flügeln - eine Vielzahl von Mischanwendungen durchführen, so dass beispielsweise absinkende und aufschwimmende Feststoffe homogenisiert werden können.
  • Ausführliche Untersuchungen dokumentieren, dass sich optimale Leistungsdaten erzielen lassen, wenn das Verhältnis des Rührerdurchmessers zum Behälterdurchmesser zwischen 0,41 und 0,55 liegt. Eine weitere wichtige Kenngröße ist der Abstand des Rührers vom Behälterboden, der in Abhängigkeit der Behälterhöhe gewählt werden sollte.
  • Das Design gewährleistet gute Turbulenzströmungen schon bei geringen Rührerdrehzahlen von weniger als 200 min-1.
  • Die Mischerbeutel sind eine Modifikation der Allegro 3D Biocontainer. Die Verwendung des gleichen Folienmaterials hat den Vorteil, dass aussagekräftige Leistungsstudien und Qualifizierungsdaten bereits vorhanden sind und sich somit der Validierungsaufwand für Einweglösungen ganzer Prozesse reduzieren lässt.

Die Anforderungen an einen leistungsstarken Mischer fallen infolge des breiten Anwendungsspektrums sehr unterschiedlich aus. In der Praxis bergen beispielsweise Fest-Flüssig-Mischungen völlig andere Herausforderungen als Flüssig-Flüssig-Mischungen. Die Eigenschaften der Mischungskomponenten können hinsichtlich Schäumungstendenz, Scherempfindlichkeit oder Viskosität erheblich variieren. Die Konzeption muss zudem die Abmessung, Form und Grundfläche der Hardware sorgsam berücksichtigen. Das gilt für die Aspekte von Sicherheit, Steuerung und Überwachung. Beständigkeit und Partikelabgabetendenz produktberührender Werkstoffe im Langzeitbetrieb sowie Investitions- und Folgekosten sind weitere Faktoren, die vor der Umsetzung effizienter Einweglösungen in Betracht zu ziehen sind.

Design der Mischerbeutel

Der Allegro-Einwegmischer wurde gemäß der Grundsätze der Good Engi-neering Practice (GEP) entwickelt. Auf Basis der Ergebnisse hausinterner Studien zur Mischereffizienz nutzt er einen mechanisch angetriebenen Rührer mit abgewinkelten Flügeln. Dieses Design bewirkt die Überlagerung axialer (senkrechter) und radialer (waagerechter) Strömungen, die eine homogene und schnelle Flüssigkeitsverteilung gewährleisten. Die variable Drehrichtung des Rührers macht es möglich, wahlweise eine abwärts oder aufwärts gerichtete Strömung einzustellen. Auf diese Weise lässt sich eine Vielzahl von Mischanwendungen durchführen, so dass beispielsweise auch absinkende oder auch aufschwimmende Feststoffe homogenisiert werden können. Ausführliche Untersuchungen dokumentieren, dass sich optimale Leistungsdaten erzielen lassen, wenn das Verhältnis des Rührerdurchmessers zum Behälterdurchmesser zwischen 0,41 und 0,55 liegt. Eine weitere wichtige Kenngröße ist der Abstand des Rührers vom Behälterboden, der in Abhängigkeit der Behälterhöhe gewählt werden sollte. Ein Verhältnis von 1:7 gewährleistet einen effektiven Auftrieb und ein gutes Strömungsmuster, das ein Absetzen von Feststoffen auf dem Behälterboden vermeidet. Es ermöglicht darüber hinaus das Mischen kleinerer Chargen.

Das Design gewährleistet gute Turbulenzströmungen schon bei geringen Rührerdrehzahlen von weniger als 200 min-1. Nicht erwünschte Nebeneffekte wie Aufschäumen, Lufteinschluss oder Temperaturanstieg mit der Folge einer möglichen Produktschädigung werden vermieden.

Der Allegro Einwegmischer besitzt Anschlüsse zur Druckbeaufschlagung des Mischerbeutels (5 bis 15 mbar) sowie separate Anschlüsse zur Zugabe von Feststoffen und Flüssigkeiten, die auf diese Weise problemlos in den Behälter eingebracht werden können. Die Verankerung an der Edelstahlhardware sichert und stabilisiert den Beutel.

Die Mischerbeutel sind eine Modifikation der in zahlreichen Anwendungen etablierten Allegro 3D Biocontainer. Die Verwendung des gleichen Folienmaterials hat den Vorteil, dass aussagekräftige Leistungsstudien und Qualifizierungsdaten zu Extractables und Leachables bereits vorhanden sind und sich somit der Validierungsaufwand für Einweglösungen ganzer Prozesse reduzieren lässt.

Zur Verbesserung der Strömungsverteilung und zum Vermeiden von Toträumen sind die Mischerbeutel mit leicht abgerundeten „Ecken“ ausgestattet. Sie sind im Gegensatz zu konventionellen Edelstahlsystemen zudem breiter als hoch gefertigt. Das Entleerungsventil am Boden der Beutel wurde zur korrekten Ausrichtung des Beutels im Lagerbehälter mit einer ebenen Justierplatte konzipiert, so dass sich keine Reste von Feststoffen oder Flüssigkeiten im Bodenauslass ansammeln können.

Design der Mischerhardware

Die Entwicklung der Edelstahlhardware verfolgte das Ziel, eine optimale Mobilität – geringes Gewicht, geringe Höhe – und eine gute Zugänglichkeit zur einfachen Installation des Einwegmischerbeutels zu gewährleisten. Zu diesem Zweck wurde ein für Allegro 3D Biocontainer entwickelter Lagerbehälter modifiziert und mit einem Steuerungssystem und einem Motor für die Rührerwelle ausgestattet. Eine Doppeldichtung zwischen Antriebseinheit und Rührer fungiert als undurchlässige Flüssigkeitsbarriere.

Optional stehen Strömungsbrecher zur Verfügung, die es in Abhängigkeit der jeweiligen Mischanforderungen ermöglichen, radiale Strömungen in axiale Strömungen zu überführen. Zur Anwendung kommen insgesamt drei demontierbare Vertikalplatten, die sich auf den Innenseiten des Lagerbehälters befestigen lassen. Ihre Breite und ihre Länge basieren auf herkömmlichen Konfigurationen für Strömungsbrecher in Edelstahlrührtanks.

Die Steuerung wurde vor dem Hintergrund einer einfachen Bedienbarkeit entwickelt. Ein besonderes Augenmerk lag auf einer Maximierung der Betriebssicherheit. Mehrere Sensoren prüfen den korrekten Sitz des Einwegmischerbeutels, das Arretieren der Fronttüren und die Druckbeaufschlagung des Systems. Dadurch soll verhindert werden, dass der Mischerbeutel durch unsachgemäße Handhabung vor oder während des Betriebs mechanisch beschädigt wird.

Leistungsprüfung zur Bewertung der Mischeffizienz

Zur Bewertung der Mischeffizienz wurden mehrere Studien an Fest-Flüssig- und Flüssig-Flüssig-Systemen durchgeführt, die insbesondere den Einfluss des Mischvolumens, der Pumprichtung und der Rührgeschwindigkeit sowie den der optionalen Ablenkplatten untersuchten. Im Anschluss erfolgten umfangreiche Tests zur Simulation einer großen Bandbreite denkbarer Mischszenarien. In den meisten Fest-Flüssig- und Flüssig-Flüssig-Anwendungen wurden gute Ergebnisse bereits ohne Verwenden der optionalen Strömungsbrecher erzielt.

  • Fest-Flüssig-Mischungen: Alle Tests zur Leitfähigkeitsanpassung ergaben Mischzeiten unter 1 min. Absinkende Puffer, selbst bei hohem Feststoffgehalt, ließen sich in 5 bis 8 min vollständig mischen. In der Medienvorbereitung wurde eine Vermischung je nach Rührgeschwindigkeit in 4 bis 14 min erzielt. Selbst unter Worst-case-Bedingungen – geringe Dichte, hydrophobe Oberfläche, hoher Feststoffgehalt – wurde eine Mischzeit von 18 min für aufschwimmende Pulver nicht überschritten. Aluminiumhydroxid als absinkender Feststoff für die Impfstoffformulierung wurde in einer Konzentration von 1,4 g/l in 8 min vermischt.
  • Flüssig-Flüssig-Mischungen: Die Tests zur Leitfähigkeitsanpassung und zur finalen Formulierung ergaben Mischzeiten unter 1 min. Nur im Falle anspruchsvollster Anwendungen – zum Beispiel 1,25 % v/v Polysorbat 80 – sind erwartungsgemäß längere Mischzeiten einzuplanen.

Achema 2012 Halle 5.0 – D34

Heftausgabe: Juni 2012
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Dr. Dirk Sievers, Technical Marketing Manager, Pall Life Sciences

Über den Autor

Dr. Dirk Sievers, Technical Marketing Manager, Pall Life Sciences
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