Containmentsystem für die Entwicklung hochwirksamer fester Arzneiformen

flexibel angepasst

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29.04.2009 Steigende Anforderungen an den Mitarbeiterschutz sowie die stetige Zunahme toxischer Produkte stellt das Containmentsystem vor immer größer werdende Herausforderungen. Hier sind flexible Schutzmaßnahmen für optimalen Mitarbeiterschutz bei häufig wechselnden Produkten und Arbeitsschritten gefragt, ohne jedoch das Handling für den Mitarbeiter unnötig zu erschweren.

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Immer mehr Wirksubstanzen gelten als hochtoxisch. Tendenziell werden heute über 50% der neu entwickelten Wirkstoffe als toxisch eingestuft und mit OEL (Occupational Exposure Limit)-Levels versehen. Auch bei älteren Wirkstoffen, die lange Zeit für unbedenklich gehalten und relativ sorglos gehandelt wurden, werden höhere Anforderungen an den Mitarbeiterschutz gestellt.

In einem Entwicklungsbereich für hochwirksame feste Arzneiformen – Tabletten, Filmtabletten und Hartgelatinekapseln – wurde der Einsatz eines neuen Containmentkonzepts notwendig. Der Entwicklungsbereich dient der Formulierungsentwicklung und Herstellung geeigneter Darreichungsformen. Die hergestellten Dosierungseinheiten sind nicht für die klinische Forschung gedacht; deshalb unterliegt der zu errichtendeBereich nicht den Anforderungen der „Guten Herstellungspraxis“ (GMP). Gemeinsam mit dem Betreiber und dem Planer wurde ein in dieser Form noch nie vorhandenes Konzept entwickelt.

Anforderungen an das System

Das Containmentsystem sollte die Verarbeitung von Stoffen der Einstufung OEB 5 – in diesem Fall <1,0µg/m³ – mit Ansatzgrößen bis 5kg ohne die Notwendigkeit tiefgehender personenbezogener Schutzausrüstung (Vollschutzanzüge) für den Mitarbeiter ermöglichen. Hierbei stand der Personenschutz, nicht der Produktschutz im Vordergrund. Ebenso sollte das System das einfache Verarbeiten von ungefährlicheren Stoffen ermöglichen, ohne dabei das Handling für den Mitarbeiter zu erschweren. Folgende Prozessschritte sollten innerhalb des Containmentsystems realisiert werden:

  • Dispensation,
  • Mischen,
  • Granulieren
  • Sieben,
  • Trocknen,
  • Tablettieren,
  • Verkapseln,
  • Coaten sowie
  • Primärverpacken.

 

All diese teilweise expositionsintensiven Tätigkeiten sollten auf den kleinstmöglichen Raum beschränkt werden. Die hierfür benötigten Geräte sollten darüber hinaus je nach Bedarf ausgetauscht werden können, ohne die Schutzfunktion aufzuheben. Aufgrund der Vielzahl von Anforderungen und der zu integrierenden Prozesstechnologien muss sich das Containmentsystem flexibel an den jeweiligen Prozessschritt und das jeweilige Produkt anpassen sowie auf der anderen Seite optimalen Mitarbeiterschutz ermöglichen. Dabei sollte das System jedoch nicht die Arbeitsbedingungen für den Mitarbeiter unnötig erschweren sowie die Prozesszeiten verlängern.

Lösung: Hochflexibles, befahrbares RABS

Um den unterschiedlichen Anforderungen in Bezug auf Bedienerschutz, Produktschutz und Bedienerfreundlichkeit gerecht werden zu können, wurde gemeinsam mit dem Anwender und dem Planer ein ausgeklügeltes Containmentsystem entworfen. Je nach eingesetztem bzw. zu verarbeitendem Wirkstoff und je nach Prozessschritt kann das System offen oder geschlossen betrieben werden. Die Umsetzung dieser Anforderungen stellte höchste Ansprüche an die Konstruktion des Systems da der zur Verfügung gestellte Aufstellbereich begrenzt war.

In einer Mock-up-Studie wurde nicht nur die ergonomische Anordnung der jeweiligen Eingriffe und Bedientableaus an einem Modell simuliert und festgelegt; vielmehr wurde auch das Ein-und Ausbringen der Prozessmaschinen im Vorfeld abgeklärt, um die tatsächlich benötigte Größe der Anlage festlegen zu können.

Betriebsfall1: Für Arbeiten mit OEB-4-5-Substanzen wird das System geschlossen als RABS (Restricted Acces Barrier System) betrieben. In diesem Fall ist das System nahezu komplett geschlossen, und ein Eingriff kann nur über integrierte Handschuhe erfolgen. Geschlossen wird das System im ständigen Unterdruck gegenüber dem Vorraum betrieben. Über ein integriertes Monitoringsystem werden notwendige Parameter wie Strömung, Temperatur und Druck innerhalb der geschlossenen Anlage überwacht und entsprechend geregelt.
Betriebsfall2: Für Arbeiten mit OEB-1-3-Substanzen kann die Frontscheibe nach oben geklappt und die Anlage als offenes Containmentsystem betrieben werden. Der Personenschutz wird hierbei über die turbulenzarme Verdrängungsströmung mit gerichteter Abluft über die in der Rückwand integrierten Absaugöffnungen und zusätzlich durch einen an der Frontseite der Anlage integrierten Stützstrahl gewährleistet. Ebenfalls wie im geschlossenen Betriebszustand werden auch hier die notwendigen Parameter überwacht und geregelt.

Höchste Flexibilität bei gleichzeitigem Produkt- und Personenschutz

Um die entsprechenden Anlagen und Produktionsmaschinen unproblematisch innerhalb des Systems einfahren zu können, kann die Frontseite des Systems komplett geöffnet werden.

Die Luft wird innerhalb der Anlage über integrierte Absaugöffnungen an-gesaugt und über insgesamt drei Filterstufen – 1. Filterstufe F9, 2. und 3 Fil-terstufe H14 – saugseitig geführt. Die Luftmenge kann individuell eingestellt werden. Die Umluft wird über einen integrierten Laminarisator als unidirektionale Verdrängungsströmung wieder in den Arbeitsraum zurückgeführt. In gleichen Teilen wie Luft aus dem Vorraum nachströmt, wird ein Teil der zirkulierenden Luft in die bauseitige Abluft abgegeben. Durch dieses Prinzip der Luftführung wird das zu verarbeitende Produkt vor Kontaminationen jeglicher Art durch die Umgebung oder durch den Mitarbeiter optimal geschützt.
Für die Dekontamination des Systems ist eine Staubsaugervorrichtung mit integriertem H14-Filter und Staubauffangbehälter in derAusführung Bag-in-bag-out innerhalb des Systems integriert. Die Abluft des Staubsaugers und der zusätzlich im System integrierte Anschluss der Prozessabluft werden ebenfalls über die drei Filterstufen der Abluft geführt. Die entsprechend flexiblen Schläuche für Staubsauger und Prozessabluft sind zusätzlich mit PSL-Absperrklappen zum Reinigen der Schläuche ausgestattet worden. In Form von Sprühpistolen innerhalb der Anlage steht ein WIP-System zur Verfügung.
Die komplette Filter- und Anlagentechnik ist in der Rückwand der Systeme integriert. Der Filterwechsel aller Filter erfolgt kontaminationsarm im Bag-in-bag-out-Verfahren. Aufgrund der Toxizität der Produkte wurde großer Wert auf die Reinigung der kompletten Anlage und insbesondere der Abluftkanäle gelegt. Um die Wirkstoffe kontaminationsfrei ein- und ausbringen zu können, ist das System mit RTP (Rapid Transfer Port)-Schleusen ausgestattet.

Geprüfte Sicherheit

Für das Überprüfen von Containmentsystemen wurde von der ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering) die Richtlinie „Assessing the Particulate Containment Performance of Pharmaceutical Equipment“ entwickelt. Diese Richtlinie, auch kurz SMEPAC (Standardized Messurement of Equipment Particulate Containment) genannt, bietet eine standardisierte Methode zur Containmentüberwachung.

Das Ergebnis von Expositionsmessungen nach dieser Richtlinie liefert Informationen, wie Expositionswerte voneinem System unter simulierten Bedingungen für typische Arbeitsprozesse eingehalten werden können. Hieraus bietet sich die Möglichkeit, Containmentsysteme zu klassifizieren und gegebenenfalls miteinander zu vergleichen sowie das Einhalten von OEL-Grenzwerten nachzuweisen.

Zur Beurteilung der luftgetragenen Surrogat-Konzentrationen während des simulierten Prozessschrittes wurden für das System sowohl Umgebungs- als auch personenbezogene Proben an verschiedenen Stellen entnommen. Durch eine Risikoanalyse wurden unter einer Worst-case-Betrachtung die ortsbezogenen Probenahmestellen ermittelt. Ebenso wurde vor dem Überprüfen in einer Risikoanalyse der expositionsintensivste Prozessschritt festgelegt. Als Surrogat wurde Lactosemonohydrat verwendet. An allen Probenahmeorten konnten die im Vorfeld gemeinsam festgelegten Ergebnisse erzielt werden und die Eignung der Anlage zum Einhalten des geforderten OEL 5 (<1,0µg/m³) nachgewiesen werden.

Heftausgabe: Mai-Juni 2009

Über den Autor

Steffen Rieger , ProjektingenieurPharmatechnik, Reinraumtechnik Ulm
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