Rein in die Kälte

Gefriertrocknung von sterilen Arzneimittellösungen in Vials

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15.08.2014 Viele Wirkstoffe in Arzneimitteln sind in wässriger Lösung nicht lange haltbar. Sie zersetzen sich durch Hydrolyse in einem Zeitraum von Wochen, Tagen, manchmal sogar Stunden, so dass sie nicht mehr voll wirksam sind, wenn sie beim Patienten Anwendung finden sollen. Für Injektions- oder Infusionslösungen stellt das ein Problem dar.

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern.
  • Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere physikalische Struktur des Produktes.
  • Am Ende der Gefriertrocknung bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft Hilfsstoffen übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre stabil gelagert werden kann.

Die heutige Technik stellt jedoch eine Lösung des Problems zur Verfügung: die Gefriertrocknung (auch Lyophilisation genannt), wie man es teilweise im Lebensmittelbereich von löslichem Kaffee oder Instant-Pulver kennt. Das Arzneimittel wird in flüssiger Form hergestellt, steril filtriert, abgefüllt und anschließend im Injektions- oder Infusionsfläschchen gefriergetrocknet.

Altbekanntes und -bewährtes Verfahren
Eine Art Gefriertrocknung nutzten schon die Inka um ihre Lebensmittel, wie z.B. Kartoffeln oder Gemüse, haltbarer zu machen. In großen Höhenlagen der Anden – verminderter Luftdruck – wurde das Gemüse nachts bei Temperaturen unter dem Gefrierpunkt gefroren, bei höheren Temperaturen tagsüber sublimierte das Wasser aus den Lebensmitteln.

Eine industrielle Nutzung des Verfahrens begann während des 2. Weltkrieges, um Impfstoffe für die Soldaten haltbar zu machen.
Ein Gefriertrockner im Produktionsmaßstab besteht aus einer Kammer mit hydraulisch verstellbaren Stellflächen, die über ein Zwischenventil mit der Kondensatorkammer verbunden ist. Die Stellflächen sind temperierbar und höhenverstellbar, die Kondensatorkammer verfügt über einen Anschluss für Vakuumpumpen und einer Verbindung zum Belüften mit steril filtriertem Stickstoff oder Luft.

Die Technik der Gefriertrocknung stellt eine sehr schonende Methode dar, das Wasser aus der hergestellten und abgefüllten Lösung zu entziehen, ohne die chemischen Eigenschaften zu verändern. Der Name sagt schon, was passiert: Nach der sterilen Abfüllung wird das Produkt – mit einem speziellen Stopfen versehen, der nur lose aufgesetzt ist und dadurch eine Verbindung zwischen Flascheninnerem und -äußerem ermöglicht – in einen Gefriertrockner gebracht und dort eingefroren. Dies geschieht durch Kühlung der Stellflächen, auf denen das Produkt steht, meist bei -45 oder -50 °C, auf alle Fälle unter dem Gefrierpunkt des Stoffgemisches.

Der Einfriervorgang ist ein sehr wichtiger Schritt und beeinflusst maßgeblich die spätere physikalische Struktur des Produktes. Nach komplettem Einfrieren des Produkts wird in der Gefriertrocknerkammer ein Vakuum angelegt. Wasser hat die erstaunliche physikalische Eigenschaft, unter bestimmten Bedingungen – unterhalb eines bestimmten Drucks – nicht mehr in flüssiger Form vorliegen zu können. Diese Bedingungen werden in der Gefriertrocknerkammer geschaffen.

Erwärmt man nun die Stellflächen, fängt das Eis an zu sublimieren, also in die Gasphase überzugehen. Dieser Dampf kann die Flasche durch eine Lücke im Stopfen verlassen und schlägt sich am -70 bis -80 °C kalten Eiskondensator als Eis wieder nieder. Nach und nach wird so das gesamte Eis aus dem Produkt entzogen und als Eis am Kondensator gesammelt. In der sogenannten Haupttrocknung werden so ca. 95 % des gesamten Wassers entfernt. In der Nachtrocknung, während der etwas schärfere Bedingungen herrschen – höheres Vakuum bzw. höhere Temperatur – wird der restliche Anteil Feuchtigkeit bzw. Kristallwasser entfernt. Der gesamte Vorgang dauert, je nach Füllmenge im Fläschchen, ein bis fünf Tage und ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen Vakuum, Temperatur und spezifischen Eigenschaften der Lösung.

Am Ende bleibt im Fläschchen ein sogenannter Kuchen aus Wirkstoff und oft Hilfsstoffen (zur pH-Wert-Einstellung, als Stabilisierungs- oder Konservierungsmittel, als Gerüstbildner) übrig, der nahezu wasserfrei über mehrere Jahre stabil gelagert werden kann. Das Vakuum in der Gefriertrocknerkammer wird am Ende des Prozesses üblicherweise mit Stickstoff als Schutzgas gebrochen, um das Produkt vor Oxidation zu schützen. Die bisher nur lose aufgesetzten Gummistopfen werden durch Zusammenfahren der Stellflächen in die Fläschchen gedrückt und diese somit verschlossen. Zu guter Letzt erhalten die Fläschchen außerhalb des Gefriertrockners noch eine Kappe, die die Stopfen auf den Flaschen hält.

Wo Licht ist, ist auch Schatten
Die Nachteile einer Gefriertrocknung sind zum einen die lange Dauer der Herstellung – häufig mehrere Tage – und die damit verbundenen Kosten, sowohl die einmaligen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners als auch die wiederkehrenden Energiekosten der Gefriertrocknung selbst sowie der Reinigung und Sterilisation des Gefriertrockners zwischen zwei Chargen. Zum anderen ist auch ein gewisses Know-how erforderlich, damit eine Gefriertrocknung zum gewünschten Produkt führt, ohne dem Produkt währenddessen Schaden zuzufügen, da es sich bei dem Vorgang um ein hochkomplexes System handelt.

Die Vorteile bzw. die fehlenden Alternativen wiegen diese Nachteile aber wieder auf. Zum einen kann das Produkt auf schonende Art und Weise haltbar gemacht werden, und das ohne Verlust der Wirkstoffaktivität. Zum anderen entsteht bei der Gefriertrocknung eine poröse Struktur, die ein einfaches und schnelles Wiederauflösen ermöglicht, was beim Anwender eine Vereinfachung bedeutet.

Die Kapazität eines Gefriertrockners wird einerseits durch die Gesamtstellfläche begrenzt, andererseits aber auch durch die Eiskapazität, d h. die Eismenge, die der Kondensator aufnehmen kann.
Eine mögliche Alternative stellt die Pulverabfüllung dar, bei der der ganze Umweg von Auflösen, steril Filtrieren, Abfüllen über Gefriertrocknen umgangen wird, die jedoch auch einige Nachteile hat:

  • der Wirkstoff muss steril vorliegen, da eine nachträgliche Sterilisation in der Regel nicht mehr möglich ist;
  • das Homogenisieren von Wirk- und Hilfsstoffen ist in der Regel bei Feststoffen schwieriger als bei Flüssigkeiten;
  • das Pulver ist schwerer löslich als ein gefriergetrocknetes Produkt.

Das Problem der kurzen Haltbarkeit in wässriger Lösung betrifft viele Wirkstoffe, so dass der Bedarf an Gefriertrocknungskapazität im pharmazeutischen Bereich recht hoch ist. Viele Arzneimittelhersteller haben jedoch aufgrund der hohen Anschaffungskosten eines Gefriertrockners und des fehlenden Know-hows keine Möglichkeit, ihre eigenen Produkte herzustellen. Auch Lohnhersteller, die eine Herstellung inklusive Gefriertrocknung als Auftragsherstellung anbieten, gibt es nicht viele, zumal für sterile Produkte noch zusätzliche Anforderungen gelten (Produktion in Räumen der Reinraumklasse A mit Umgebungsbereich der Klasse B unter GMP-Bedingungen).

 

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Heftausgabe: August 2014
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Dr. Michael Schön, Leiter der Herstellung Lyocontract

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Dr. Michael Schön, Leiter der Herstellung Lyocontract
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