Streng nach Vorschrift

GMP-Anforderungen an Dokumente

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21.06.2013 Ein papierloses Büro - gibt es das? Dokumente müssen bestimmte Anforderungen erfüllen, um GMP-konform zu sein. Neben Gesetzen und Richtlinien, die ebenfalls umfangreiche Anforderungen zur Dokumentation enthalten, hat sich der EU-GMP-Leitfaden in den letzten Jahren zunehmend als Standard etabliert. Ein papierloses Büro - gibt es das? Dokumente müssen bestimmte Anforderungen erfüllen, um GMP-konform zu sein. Neben Gesetzen und Richtlinien, die ebenfalls umfangreiche Anforderungen zur Dokumentation enthalten, hat sich der EU-GMP-Leitfaden in den letzten Jahren zunehmend als Standard etabliert.  

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Der EU-GMP-Leitfaden definiert Anforderungen zur Gestaltung und an den Inhalt der Dokumentation für die Arzneimittelherstellung in Teil I Kapitel 4 und für die Wirkstoffherstellung in Teil II Abschnitt 6.
  • Eine GMP-konforme Dokumentation besteht in der Regel aus Dokumenten, die anweisenden Charakter besitzen – zum Beispiel SOPs, Pläne etc - und solchen Dokumenten, die belegen, dass in der Praxis gemäß den Anweisungen verfahren wurde (etwa Protokolle, Berichte).
  • Neben dem korrekten Erstellen der Qualifizierungsdokumente ist das Archivieren der Unterlagen erforderlich.
  Gefordert werden im EU-GMP-Leitfaden
  • sorgfältiges Konzept, Erstellung, Überprüfung und Verteilung
  • Genehmigung nur durch kompetente und befugte Personen
  • eindeutiger Inhalt, klarer Titel
  • keine Fehler bei Mehrausfertigungen
  • regelmäßige Überprüfung und gegebenenfalls Aktualisierung der Dokumente
  • genügend Platz für handschriftliche Eintragungen
  • Eintragungen gut lesbar, eindeutig und unauslöschlich
  • bei Korrektur: Lesbarkeit des ursprünglichen Eintrags, datierte
  • Signatur, Protokollierung des Grundes
  • Protokollieren der Tätigkeiten zum Zeitpunkt der Durchführung der Tätigkeit
  • spezielle Vorgaben bei der Dokumentation auf ausschließlich
  • elektronischem Weg und Verwendung einer elektronischen Unterschrift
  Formale Anforderungen an die Qualifizierungsdokumentation
  • Schriftform
  • Richtigkeit
  • eindeutige Dokumentenkennzeichnung
  • Indexvergabe bei Revisionen
  • eindeutige Seitennummerierung
  • Vollständigkeit der Dokumente
  • Einheitlichkeit der Dokumente
  • Genehmigung von Dokumenten
  • Archivierung von Dokumenten
  • Eintragungen immer mit Datum und Unterschrift
  • Eintragungen immer dokumentenecht
  • lesbare Korrekturen
  • korrekte Datumsangabe
  • handschriftliche Dokumentation von Prüfungsergebnissen
  • Aktualität
GMP-Anforderungen an Dokumente

Bild: jogyx – fotolia

Der EU-GMP-Leitfaden definiert Anforderungen zur Gestaltung und an den Inhalt der Dokumentation für die Arzneimittelherstellung in Teil I Kapitel 4 und für die Wirkstoffherstellung in Teil II Abschnitt 6.

Eine GMP-konforme Dokumentation besteht in der Regel aus Dokumenten, die anweisenden Charakter besitzen – zum Beispiel SOPs, Pläne etc. – und solchen Dokumenten, die belegen, dass in der Praxis gemäß den Anweisungen verfahren wurde (etwa Protokolle, Berichte).

Anweisungen müssen sorgfältig erstellt, überprüft, genehmigt und verteilt werden. Eine Änderung von Verfahrensanweisungen erfolgt nach einem festgelegten und beschriebenen Verfahren. Die Überarbeitung des Dokuments folgt den Vorgaben der Erstellung. Dabei ist dafür zu sorgen, dass die Vorgängerversion nicht unbeabsichtigt weiter verwendet wird. Protokolle/Berichte sind immer auf der Grundlage vorher genehmigter Anweisungen zu erstellen.

Wer darf was?
Die Anwendung von computergestützten oder fotografischen Systemen beim Erstellen von Aufzeichnungen ist zulässig (elektronische Dokumentationssysteme). Eine Nutzung von computergestützten Systemen zum Zweck der Dokumentation bedeutet jedoch, dass die im EU-GMP-Leitfaden (Kapitel 4, Annex 11 Computergestützte Systeme) festgelegten Grundsätze zu gewährleisten sind. Daher sollten Personen in verantwortlicher Position bei der Planung und dem Einsatz von Computersystemen innerhalb ihres Verantwortungsbereichs angemessen ausgebildet sein.

Nur ermächtigte Personen dürfen die Daten in das System eintragen oder auch diese nachträglich ändern. Identität und Berechtigung des Bedieners, der kritische Daten eingibt oder bestätigt, muss dabei durch das System geprüft werden. Maßnahmen zum Schutz vor unerlaubter Dateneingabe bzw. -modifikation sind das Verwenden von Schlüsseln, Kennkarten, persönlichen Codes sowie die Beschränkung des Zugangs zu Computerterminals. Auch das automatische Abmelden vom System oder der Start eines passwortgeschützten Bildschirmschoners nach einer bestimmten Zeit stellen Schutzmaßnahmen dar.

Das verwendete System muss mit einer Funktion ausgestattet sein, die ein vollständiges Protokoll sämtlicher Eingaben und Änderungen (Audit Trail) ermöglicht. Analog zur Papierdokumentation ist jede Änderung kritischer elektronischer Daten zu genehmigen und zusammen mit dem Grund der Änderung zu protokollieren.

Das System kann – soweit erforderlich – die Richtigkeit von Eingabe und Verarbeitung der Daten überprüfen. Bei der manuellen Eingabe kritischer Daten schließt sich ein zusätzlicher Überprüfungsschritt an, entweder durch einen zweiten Bediener oder eine validierte elektronische Methode.

Elektronische Daten sind – entweder physisch oder elektronisch – gegen absichtliche und unbeabsichtigte Beschädigung zu sichern. Die Verfügbarkeit, Beständigkeit und Genauigkeit der gespeicherten Daten müssen sichergestellt sein und regelmäßig überprüft werden.

Trotz der wachsenden Möglichkeiten der Informationstechnik ist es in der Praxis immer noch üblich, die Protokollierung im Rahmen der Qualifizierung unter Verwendung entsprechender Formblätter handschriftlich vorzunehmen, da das Eintragen via Notebook einschließlich elektronischer Archivierung eine umfangreiche Infrastruktur sowie eine erfolgreich abgeschlossene Computervalidierung voraussetzt.

Bei den genannten Anforderungen an Dokumente unterscheidet man zwischen formalen und inhaltlichen Anforderungen.

Vorgaben zur Schriftform
Die Aussage der Prozessordnung der alten Römer „Was nicht (auf)geschrieben, wurde nicht gemacht“ hat auch in der heutigen Zeit ihre Gültigkeit nicht verloren. Dieser Grundsatz der Schriftform gilt unabhängig davon, ob es sich um die Beschreibung in einer Anweisung oder die Aufzeichnung von durchgeführten Tätigkeiten in Protokollen handelt. Dabei ist es unerheblich, ob Dokumente, wie etwa Anweisungen, Protokollvorlagen etc., handschriftlich oder mit Schreibmaschine oder Datenverarbeitungssystemen erstellt werden. Allerdings sollte die handschriftliche Eintragung den protokollierten Vorgängen oder Parametern vorbehalten sein. Im Zeitalter des Computers sind handschriftlich erstellte Anweisungen und Formulare eher selten.

Wichtig bei handgeschriebenen Eintragungen ist, dass diese gut lesbar und unauslöschbar, d.?h. dokumentenecht sind. Beim Archivieren der Unterlagen ist sicherzustellen, dass die relevanten Daten und Informationen physisch vorhanden sind und schnell bereitgestellt werden können.

Vier-Augen-Prinzip sorgt für Richtigkeit
Die Dokumentation soll auf jeden Fall richtig sein. Ihr Inhalt hat sowohl mit den Zulassungsunterlagen (soweit zutreffend), der Herstellungserlaubnis sowie sonstigen übergeordneten Dokumenten als auch den tatsächlichen Gegebenheiten vor Ort übereinzustimmen. Die Richtigkeit der Inhalte und Eintragungen wird üblicherweise nach dem Vier-Augen-Prinzip überprüft. In speziellen Fällen kann dieses Prinzip durch einen zusätzlichen Kontrollschritt ergänzt werden.

Eine Dokumentenkennzeichnung erfordert Eindeutigkeit

  • im Titel des Dokuments und
  • in der Nummerierung mit Codesystem; gegebenenfalls lässt sich an der Codierung auch der Charakter des Dokumentes ablesen (SOP, xQ-Plan etc).

Eine ausschließlich numerische Dokumentenkennzeichnung widerspricht den Anforderungen des EU-GMP-Leitfadens, der eine klare Betitelung der Unterlagen fordert.

Bei der Referenzierung auf ein Dokument in anderen Dokumenten wird häufig nur die Codenummer verwendet und auf die Angabe des Titels verzichtet.

Eine konsequente chronologische Vergabe der Index-Nummern – auch Version genannt – gewährleistet, dass die unterschiedlichen Revisionsstände kenntlich gemacht werden und somit die einzelnen Ausgaben des Dokumentes unterschieden werden können.
Die Seiten sind durchzunummerieren, so dass die Einzelseiten zu jedem Zeitpunkt in die richtige Reihenfolge gebracht werden können. Dies gilt analog auch für Anlagen zum Dokument.

Vollständigkeit, Einheitlichkeit und Genehmigung der Dokumente
Die Vollständigkeit eines Dokuments muss sichergestellt und zu jedem Zeitpunkt nachprüfbar sein. Dazu werden entweder alle Seiten nach dem Prinzip „x von y“ – wobei x für die Seitennummer und y für die Gesamtseitenzahl des Dokuments steht – durchnummeriert, oder die Gesamtseitenzahl wird auf der ersten Seite des Dokuments vermerkt. Ebenfalls ist die Anzahl der Anlagen – gegebenenfalls mit Angaben zum Umfang – auf dem Deckblatt des Dokumentes zu erfassen.

Im Qualitätssicherungssystem wird ein einheitliches Dokumenten- format, zum Beispiel für Verfahrensanweisungen sowie Qualifizierungs- und Validierungsdokumente, festgelegt, die möglichst umfassend in der Dokumentation umzusetzen sind. Für das Erstellen gibt es in der Regel eine entsprechende Anweisung, die sogenannte Master-SOP, in der neben den gestalterischen Elementen auch eine inhaltliche Struktur vorgegeben wird.

Die einheitliche Gestaltung unterstützt zum einen das Einhalten des formalen Prozederes und erleichtert die Kontrolle der Vollständigkeit aller Eintragungen. Zum anderen lassen sich dadurch Fehler vermeiden, die unweigerlich auftreten, wenn jedes Dokument individuell erstellt, gestaltet und genehmigt wird.

Da die Qualifizierung auch den entsprechenden regulatorischen Vorgaben zur Dokumentation unterworfen ist, gelten die Anforderungen des innerbetrieblichen QS-Systems auch für den Bereich der Qualifizierungsdokumente. Sämtliche Dokumente, die auf dem QS-System basieren, sind vor ihrer Anwendung generell zu genehmigen. In aller Regel müssen Qualifizierungsdokumente von der Leitung der Herstellung und der Leitung der Qualitätskontrolle sowie der QS-Leitung des Auftraggebers unterschrieben werden. Hierbei ist darauf zu achten, dass die Dokumente auch rechtzeitig genehmigt werden – auf jeden Fall, bevor diese in der täglichen Praxis genutzt werden.

Archivierung von Dokumenten
Neben dem korrekten Erstellen der Qualifizierungsdokumente ist das ordnungsgemäße Archivieren der Unterlagen zwingend erforderlich. Die Originaldokumente sollten schnell und vollständig verfügbar sein. Diese Verfügbarkeit ist Gegenstand behördlicher Inspektion, kann aber auch im Rahmen einer Selbstinspektion innerbetrieblich geprüft werden. Insbesondere im Teil II Abschnitt 6 des EU-GMP-Leitfadens wird gefordert, dass die Unterlagen unverzüglich ohne größere Zeitverzögerung zur Verfügung stehen oder zu beschaffen sind.
Die tolerierte Bereitstellungszeit richtet sich dabei nach der Größe und der internationalen Ausrichtung des Unternehmens.

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Heftausgabe: Juni 2013
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Thomas Peither, Peither Consulting und Maas & Peither AG GMP-Verlag

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Thomas Peither, Peither Consulting und Maas & Peither AG GMP-Verlag
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