Der Weg zum reinen Wasser

Herstellung von Pharma-Reinwasser in der Praxis

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14.02.2008 Wasser ist ein wichtiger Ausgangs- und Hilfsstoff bei der Herstellung biopharmazeutischer Wirkstoffe. Zudem dient es als Spülmittel für die Reinigungproduktberührender Oberflächen. Wassersysteme gehören deshalb zu den Schlüsselkomponenten in der pharmazeutischen Produktion. Qualitätsprobleme können zu einer geringeren Produktausbeute oder „Non-Compliance“-Situationen führen mit daraus resultierenden Verlusten im Verkauf und bei den Marktanteilen.

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Die Qualität von Reinwasser ist in den Arzneibüchern geregelt; darüber hinaus legen diese auch ein Herstellverfahren fest. Allerdings unterscheiden sich die Monografien von USP (United States Pharmacopeia) und EP (Europäische Pharmakopöe) diesbezüglich noch erheblich. Im Unterschied zur USP, die mit zwei Wasserqualitäten auskommt – Water for Injection (WFI) und Purified Water (PW) – nennt die EP eine mehr: Highly Purified Water (HPW). Eines haben jedoch beide gemeinsam: Als Ausgangsmedium für die Aufbereitung der verschiedenen Pharmawasserqualitäten ist Trinkwasser vorgeschrieben.

Die erste Stufe gereinigten Wassers ist PW. Es kann durch Destillation, unter Verwendung von Ionenaustauschern oder anderen geeigneten Verfahren hergestellt werden und muss den aktuell gültigen Prüfparametern und Grenzwerten entsprechen. PW dient meistens als Ausgangswasser für die Erzeugung weiterer Pharmawasserqualitäten sowie von Reindampf. Wasser für Injektionszwecke wird unterteilt in WFI als Bulk und WFI sterilisiert im Endbehältnis. Der mikrobiologische Grenzwert wird momentan in Fachkreisen in Frage gestellt; eine Herabsetzung auf 1 KBE/100ml wird angestrebt. In Europa ist im Gegensatz zu den USA oder Japan für diese Wasserqualität die Destillation als einziges Herstellverfahren zwingend vorgeschrieben. Die Wasserqualität HPW wurde zum 1. Januar 2002 eingeführt, um zum Beispiel die großen benötigten Spülwassermengen in WFI-Qualität kostengünstig herzustellen. Dazu sind neben der Destillation alternative Verfahren wie Umkehrosmose oder Ultrafiltration zugelassen. Der Einsatz dieser Wasserqualität ist genau definiert (siehe EMEA/CVMP March 1st 2001: Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use).

Viele (Aufbereitungs-) Schritteführen zum Ziel

Zur Auslegung geeigneter Aufbereitungsverfahren sind Trinkwasseranalysen, die Spezifikation der Reinwasserqualität und Angaben über Betriebs- und Wartungskriterien notwendig. Je genauer die Vorgaben sind, desto besser kann die Wasseraufbereitungsanlage den Bedürfnissen angepasst werden. Moderne Aufbereitungsanlagen bestehen hauptsächlich aus Vorbehandlungsstufe, Zusatzaufbereitung, Endaufbereitung und Lagerung mit Verteilung.

Die Vorreinigung ist der wichtigste Schritt in der Aufbereitungskette. Fällt sie aus oder liefert nicht die gewünschte Qualität, sind Probleme mit den folgenden Verfahrensschritten vorbestimmt. Ziel der Vorreinigungsstufe ist es, Scaling, also die Ablagerung von Salzen durch Überschreiten des Löslichkeitsprodukts, und Fouling, Ablagerungen durch kolloidale oder biologische Wasserinhaltsstoffe, zu reduzieren.
Alle Wasseraufbereitungsanlagen starten mit einer Filtrationsstufe: Mehrschichtfilter, Kerzenfilter (mit Tiefenwirkung) oder neuerdings Ultrafiltrations- und Mikrofiltrationssysteme werden bei partikulärer Belastung oder Trübung eingesetzt. Nach dieser ersten Reinigungsstufe steht eine Reihe weiterer Verfahren zur Verfügung, mit denen bestimmte Wasserinhaltsstoffe entfernt werden können. Mit Hilfe von Aktivkohlefiltern können zum Beispiel Oxidationsmittel reduziert oder niedermolekulare organische Verunreinigungen adsorbiert und damit aus dem Wasser entfernt werden.
In einer Enthärtungsanlage werden Calcium (Ca2+) und Magnesium (Mg2+) oder auch Metalle, wie das zweiwertige Eisen (Fe2+), durch Natriumionen (Na+) ersetzt. Die Enthärtung ist mit der großen inneren Oberfläche des Harzbettes das mikrobiologisch kritischste Element der gesamten Aufbereitungskette. Eine chemische Desinfektion während der Regeneration hält die Keimzahlen auf tolerierbarem Niveau. Heute werden zunehmend Heißwasser sanitisierbare Anlagen vorgezogen. In modernen Wasseraufbereitungsanlagen ist die Umkehrosmose das Verfahren der Wahl für die Entsalzung. Dies lässt sich auf die zahlreichen Vorteile gegenüber Ionenaustauschern zurückführen.
Die Umkehrosmose, ein Membranprozess, ist sowohl ein mechanischer als auch ein chemischer Filtrationsprozess. Dabei wird das Speisewasser mit einem höheren als dem osmotischen Druck durch die semipermeable Membran gepresst und dabei in einen Konzentratstrom, der die abgeschiedenen Salze und andere Verunreinigungen enthält, und einen Permeatstrom (Reinwasser mit einem sehr geringen Salzanteil) aufgeteilt. Die Membranen der Umkehrosmose sind empfindlich gegenüber Fouling, Scaling und Oxidationsmitteln. Mit der Umkehrosmose lassen sich hervorragende Abscheideraten für Salze, Partikel, Mikroorganismen, Pyrogene und andere Inhaltsstoffe erreichen.

Elektrische Felder –Ionen wandern durch das Wasser

Um die geforderte Leitfähigkeit des Reinwassers zu erreichen, wird entweder eine zweite Stufe oder eine Elektrodeionisationsanlage (EDI) nachgeschaltet, welche tiefere Restsalzgehalte und damit mehr Sicherheitsmarge zu den Grenzwerten liefern.

Die Elektrodeionisation ist ein relativ neues Verfahren. Die treibende Kraft beim EDI-Verfahren ist ein konstantes elektrisches Feld, das die geladenen Wasserinhaltsstoffe zum Wandern bringt. Die Ionen werden kontinuierlich in die Konzentratkammern transportiert und dort abgeführt. Das Anlegen des elektrischen Feldes bewirkt zusätzlich die Spaltung des Wassers in Wasserstoff- und Hydroxidionen, die das Ionenaustauscherharz kontinuierlich regenerieren. Dadurch ist es möglich, mit EDI-Systemen durchgängige Leitfähigkeiten von <0.1µS/cm und TOC-Werte <50ppb zu erreichen. Werte, die weit unter den geforderten Limits der Monografien liegen und die die notwendige Systemsicherheit garantieren. EDI-Systeme zeichnen sich dadurch aus, dass sie unempfindlich gegen Schwankungen in der Zusammensetzung des Speisewassers sind und neben dem Salzgehalt auch CO2, SiO2 und TOC um über 90% reduzieren. Sie sind ebenfalls empfindlich gegen Scaling, Fouling und Oxidationsmittel. Deshalb hat sich Permeat aus der Umkehrosmose (1 Stufe, Leitfähigkeit 20µS/cm) als optimales Speisewasser bewährt. EDI-Systeme sind mit Plattenmodulen wie auch Wickelmodulen erhältlich. Neue Systeme werden immer häufiger Heißwasser sanitisierbar gebaut, eine elegante Lösung, um die mikrobiologische Qualität zuverlässig einzuhalten.

Ultrafiltration und Destillation – zwei Wege zum WFI

Ein Einsatzgebiet der Ultrafiltration (UF) ist die Vorbehandlung. Hier werden über UF-Membranen mit einer Trenngrenze von ca. 0,1µm unerwünschte Wasserinhaltsstoffe wie Kolloide und Bakterien entfernt. Der Hauptanwendungsbereich ist jedoch die Herstellung von Reinwasser. Hier werden Polysulfon-Hohlfasermembranen mit einer Trenngrenze von 6000Dalton verwendet. Diese Trenngrenze liegt weit unter der Größe der zu entfernenden Verunreinigungen wie Bakterien, Viren und Pyrogene. In der Ultrafiltrationsanlage wird das einfließende Wasser, welches die Anforderungen bezüglich Leitfähigkeit und TOC-Wert erfüllt, zu apyrogenem und keimfreiem Wasser aufbereitet. Damit steht im Vergleich zur Destillation ein zuverlässiges und weit kostengünstigeres Verfahren zur Herstellung von Wasser mit WFI-Qualität (HPW) zur Verfügung.

Für die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke durch Destillation können zwei Verfahren angewendet werden: die Thermokompression und die Druckkolonnenverdampfung. Beide Verfahren zeichnen sich durch eine hohe Akzeptanz aus und liefern keim- und pyrogenfreies Wasser.

Geschickte Nutzung der Wärmesorgt für hohe Energieeffizienz

Beim Thermokompressionsverfahren verdampft das Speisewasser im unteren Teil der Kolonne und kondensiert im oberen. Dabei gibt es die Wärme an das Kühlmedium (Sekundärkreislauf) ab, welches dabei verdampft. Dieser Dampf wird mit einem Kompressor auf ein höheres Druckniveau gebracht und kondensiert dabei. Dadurch erhält das Kühlmedium eine hohe Temperatur, die erneut zum Verdampfen des Speisewassers eingesetzt wird. Nach der Übertragung der Wärme wird der Druck abgebaut und das Medium wieder als Kühlmittel eingesetzt. Das Reindampfkondensat (Destillat) wird außerdem zum Vorwärmen des Speisewassers genutzt. Die Auslegung des Wärmetauschers regelt die Destillattemperatur. Diese Geräte arbeiten energetisch sehr wirtschaftlich und sind zum Beispiel auch zur Produktion von kaltem Destillat geeignet. Verschleiß und Wartungsaufwand sind jedoch höher als bei Druckkolonnen-Anlagen. Hier wird gereinigtes Wasser mit bereits produziertem Reindampf aus der letzten Kolonne vorgewärmt, gelangt unter Druck in die erste Kolonne und wird verdampft. Es verlässt die Kolonne als Reindampf, welcher als Heizdampf der nächsten Kolonne dient. Nach der letzten Kolonne wird der Reindampf kondensiert und steht als Destillat zur Verfügung. Die Anlagen eignen sich insbesondere zur Aufbereitung von heißem Destillat sowie bei größeren Mengen.

Mit Ozon und UV-Strahlunggegen Mikroorganismen

Um Mikroorganismen abzutöten, kommen Oxidationsmittel oder UV-Strahlung in Frage. Das gasförmige Ozon (O3) ist ein sehr starkes Oxidationsmittel, das die Oberfläche der Mikroorganismen angreift und zerstört. Die entstehenden organischen Bestandteile können bis zu CO2 und Wasser weiter oxidiert werden. Ozon wird unter anderem durch stille elektrische Entladung (Siemens-Verfahren) oder durch katalytische Elektrolyse von Wasser, beispielsweise des gereinigten Wassers, hergestellt.

Das Haupteinsatzgebiet von Ozon in der pharma- und biopharmazeutischen Industrie ist der Schutz des gereinigten Wassers vor Wiederverkeimung im Lagertank. Hier gelangt vorzugsweise die elektrolytische Ozonerzeugung zum Einsatz, weil dabei das Ozon direkt aus dem gereinigten Wasser hergestellt und im Wasser gelöst wird. Da keine Fremdstoffe von außen in das System gelangen, kann das aufbereitete Wasser nicht mehrkontaminiert werden. Bereits geringe Konzentrationen, typischerweise etwa 0,02mg/l (ppm) sind ausreichend, um das Wasser vor Wiederverkeimung zu schützen.
Die keimtötende Behandlung von Pharmawasser mit UV-Strahlen ist seit Jahren Praxis. Dem Vorteil der Chemikalienfreiheit steht allerdings der Nachteil gegenüber, dass mit dieser Technologie keine Depotwirkung im Wasser erreicht werden kann. Deshalb werden im System sesshafte Mikroorganismen nicht erreicht. Auch ist niemals eine 100%-ige Abtötung möglich. Heute werden UV-Anlagen hauptsächlich zur Zerstörung des Ozonmoleküls am Eintritt in das Verteilsystem eingesetzt.
Lagerung und Verteilung sind die kritischsten Bereiche des Wassersystems. Es gilt, das Wasser möglichst ohne Qualitätseinbußen zum Verbraucher zu bringen. Damit Planung und Auslegung ein optimales Resultat ergeben, muss man die Bedürfnisse der einzelnen Verbraucher genau kennen. Dazu gehören beispielsweise Druck, Bezugsmenge, Dauer des Bezugs sowie Häufigkeit des Bezugs über den Tagesverlauf.

Das Wasser muss frisch und keimfrei zum Verbraucher gelangen

Zur kalten Lagerung und Verteilung wird das aufbereitete Wasser in einem Reinwassertank gelagert. Die Größe des Tanks richtet sich nach den örtlichen Gegebenheiten, der Produktionsmenge der Aufbereitungsanlage und dem Spitzenverbrauch. Der Tank muss mit einem hydrophoben Sterilluftfilter für die Be- und Entlüftung ausgestattet sein. Ein CO2-Absorber oder eine Stickstoffüberlagerung verhindern eine Verschlechterung der Leitfähigkeit durch CO2 aus der Umgebungsluft. Um der Verkeimung des Wassers im Reinwassertank und im Verteilnetz vorzubeugen, wird dem Rücklauf elektrolytisch erzeugtes Ozon beigemischt. Der Tank ist immer mit ozonhaltigem Wasser gefüllt und deshalb optimal geschützt. Mit einer UV-Anlage im Vorlauf des Verteilsystems wird während der Betriebszeiten das im Wasser gelöste Ozon abgebaut. Während der Nichtbetriebszeiten lässt sich das Verteilnetz durch Speisung mit ozonhaltigem Wasser sanitisieren. Dieses Verfahren hat sich bewährt, ist automatisch, kostengünstig und benötigt kürzere Betriebsunterbrechungen – maximal drei Stunden für die Routine-Sanitisierung – im Vergleich zur thermischen Sanitisierung. Der Einsatz von Ozon macht es auch möglich, HP-PVDF als Material für die Verteilsysteme einzusetzen, was den Dokumentations- und Qualifizierungsaufwand beträchtlich vermindert. Deshalb lässt sich ein Trend zum Einsatz von PVDF für kalte Verteilsysteme feststellen.

Soll das gereinigte Wasser heiß gelagert werden, sollten die Temperaturen über 70°C, für WFI bei mindestens 80°C liegen. Auch hier ist der Tank mit einem Belüftungsfilter ausgestattet. Wegen der geringen Löslichkeit von CO2 bei hohen Temperaturen sind keine weiteren Maßnahmen (CO2-Absorber) erforderlich. Ein im Rücklauf angeordneter Wärmetauscher sorgt dafür, dass die erforderliche Temperatur des Rücklaufwassers und somit die Temperatur im Lagertank eingehalten wird.

Fazit: Zur Herstellung von Reinwasser sind verschiedene Aufbereitungsstufen notwendig. Die Palette reicht hier von Filtration und Adsorption, über Oxidation und UV-Strahlung bis hin zur Destillation. Vor allem Membranverfahren haben in den letzten Jahren in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Industrie immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dieser Trend dürfte sich weiter fortsetzen. In Zukunft wird durch immer modernere Steuerungssysteme auch der Automatisierungsgrad der Wasseraufbereitungssysteme weiter zunehmen.

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Vorreinigung ist das wichtigste Glied in der Aufbereitungskette; ohne sie gibt es Probleme bei den folgenden Verfahrensschritten
Mit Hilfe der Ultrafiltration lässt sich Water for Injection (HPW) weitaus günstiger herstellen als über die Destillation
Lagerung und Verteilung sindwegen der möglichen Wiederverkeimung die kritischstenStationen eines Wassersystems

Heftausgabe: Sonderband Hygieneprozesstechnik 2008
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Über den Autor

Peter Wirz, Senior Prozess and Project Engineer, Christ Pharma & Life Science
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