P+F-Trendbericht: Desinfektion von Reinräumen

Hygieneziel erreicht?

14.09.2007 In Reinräumen zur Herstellung von Pharmazeutika, pharmazeutischen Wirk- und Hilfsstoffen, Medizinprodukten, Kosmetika und Lebensmitteln werden hohe Anforderungen an die Hygiene gestellt. Reinigen allein genügt nicht, Desinfizieren ist angesagt – und dies in regelmäßigen Abständen. Was tut sich im Bereich der Desinfektion? Die Redaktion P+F ist diesem Thema auf den Grund gegangen.

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Mist – wenn die Charge zu Ende ist, müssen wir schon wieder desinfizieren. Jedes Mal das gleiche Spiel!“ So oder ähnlich kann man die Reaktion von vielen Mitarbeitern im Reinraum beschreiben. Lässt sich doch dieser Vorgang nicht „husch, husch“ durchführen, sondern verlangt äußerste Gründlichkeit. „Im Reinraum gilt eine Fläche, die glänzt, noch lange nicht als sauber“, konstatiert Frank Duvernell, Geschäftsführer von Profi-Con Contamination Control. Er weiß, dass der Nutzen eines Reinraums stark von sachgerechter Desinfektion abhängt.

Vorschriften, die Sinn machen

Eine ungeliebte Tätigkeit zwar, aber sie lässt sich nicht umgehen. Es ist müßig, an dieser Stelle alle Regularien, Normen und Richtlinien aufzuzählen – der Betreiber weiß, dass diese Tätigkeit unumgänglich ist und hält sich an die Vorschriften, denn die Gefahr einer Kontamination wäre andernfalls viel zu groß. Wer möchte schon eine ganze Charge wegwerfen müssen? Oder schlimmer noch und nicht auszudenken, wenn ein kontaminiertes Produkt in den Handel und damit zum Verbraucher gelangen würde.

Was wie oft desinfiziert werden muss, kann pauschal nicht gesagt werden. Was muss desinfiziert werden? Welche Reinraumklasse liegt vor? Welche Kontaminationsrisiken bestehen? „Oberflächen mit Produktkontakt sollten mindestens täglich, bei hohem Kontaminationsrisiko mehrmals täglich desinfiziert werden; Fußböden ebenfalls täglich“, empfiehlt Margarete Witt-Mäckel, Account Manager Pharma bei Schülke & Mayr. „Darüber hinaus nach Produkt- oder Chargenwechsel und nach Wartungen und Reparaturen.“ „Letztendlich muss man dem geforderten Reinheitsgrad der Umgebung gerecht werden“, so Jan Gladig, Marktmanager bei Bode Chemie. Maßgebend ist das in diesem Reinraum produzierte Produkt, bzw. die Anforderungen an das Produkt, und die daraus resultierende Klassifizierung des Raumes. Somit kann die Häufigkeit durchaus von Unternehmen zu Unternehmen variieren. Um die Effektivität eines Reinigungs- und Desinfektionskonzeptes zu überprüfen, wird parallel ein mikrobiologisches Monitoring durchgeführt. Die Daten werden regelmäßig aufgearbeitet und in einer Trendanalyse bewertet.
Neben dem Umgebungsmonitoring empfiehlt es sich, auch die Standardarbeitsweise genau zu analysieren. Damit kann gemeinsam mit dem Lieferanten schnell ein geeignetes und wirksames Konzept erstellt werden. Dabei gilt es auch, ein effektives „Trending“ durchzuführen. Mit einem solchen risikobasierten Blick in die Zukunft lassen sich künftige Herausforderungen an das Desinfektionskonzept antizipieren.
Das mikrobiologische Monitoring erfolgt nach den in den Guidelines – EU GMP-Leitfaden, Annex 1 bzw. FDA Aseptic Guide – empfohlenen Rhythmen, beispielsweise im aseptischen Prozess einmal pro Schicht. In unkritischen Bereichen, wie etwa der Produktion fester oraler Formen, ist unter Umständen auch ein vierteljähriges Monitoring ausreichend. Die Prüffrequenzen hängen von der Reinraumklasse, dem hergestellten Produkt und den Erfahrungswerten ab. Mit Hilfe eines Monitorings kann ein Überschreiten der festgelegten Bedingungen entdeckt und Maßnahmen zur Behebung der Abweichungen getroffen werden. Außerdem wird die Entwicklung adaptiv-resistenter Mikroorganismen aufgedeckt. „Unabhängig davon wird bei der Einführung eines neuen Desinfektionssystems eventuell ein weiteres Monitoring durchgeführt, um die Wirksamkeit zu prüfen“, erklärt Axel Schroeder, Key Account Manager Pharmazie und Biotechnologie bei Basan.

Selbst verdünnen oder fertig kaufen?

Seitens der Regularien für die Herstellung steriler Arzneimittel besteht ein sehr hoher Anspruch an Desinfektionsmittel. Die erforderliche Sterilisierung kann beim Anwender nach der Herstellung der Gebrauchslösung durch Sterilfiltration mit Hilfe von geeigneten Sterilfiltern erfolgen. Was aber auf den ersten Blick schnell und einfach erscheint, ist in der Praxis mit hohem technischen Aufwand und Risken verbunden. Denn jeder Sterilisationsprozess muss validiert werden.

Alternativ können schon sterilfiltrierte und steril verpackte Desinfektionsmittel bezogen werden. Diese wurden bereits in der Herstellung sterilfiltriert und nach der ersten Verpackung gammabestrahlt. Während die Sterilfiltration beim Anwender – sie lohnt sich beim Einsatz größerer Produktmengen – mit höherem technischen Aufwand und Risiken verbunden ist, können sterile Desinfektionsmittel nur in kleinen Einheiten geliefert werden und bedingen ein hohes Abfallaufkommen. Andererseits werden zu den sterilen Desinfektionsmitteln Gutachten und Zertifikate mitgeliefert, so dass sich der Validierungsaufwand für den Betreiber verringert.
Bei der Auswahl der geeigneten Reinigungsmethode kommen vorrangig sowohl Wisch- als auch Sprühmethoden sowie eine Kombination aus beiden zum Einsatz. Eine alkoholische Sprühdesinfektion wird beispielsweise auf Kleinflächen bzw. auf kritischen Oberflächen eingesetzt, die man rückstandsarm bzw. rückstandsfrei desinfizieren muss, denn Alkohol hinterlässt keinerlei Rückstände, da er verdunstet. Der Betreiber neigt aus Gründen der Zeitersparnis zum Sprühen, doch Sprühen ist nur in Verbindung mit Wischen erlaubt, da erst dann gewährleistet ist, dass Verunreinigungen, zum Beispiel Rückstände abgestorbener Zellbestandteile, vollständig von der Oberfläche entfernt werden. Andere Bereiche, wie unzugängliche Anlagenteile, können allerdings nur gesprüht werden.
Die Wischmethode beinhaltet das klassische Mop-and-bucket-System, bestehend aus Wischmop und zwei bzw. drei Eimern. Hier werden große Flächen per Wischmop mit dem Desinfektionsmittel benetzt. Auf dem Markt sind auch semi-automatische Geräte zur Wischdesinfektion verfügbar. Hierzu Dusko Filipovic, Key Account Manager Sterile Desinfektionsmittel bei PMT: „Solche Geräte sorgen dafür, dass das Desinfektionsmittel bis zu 10min auf der Oberfläche bleibt – dadurch wird bei der Desinfektion viel Zeit gespart.“

Rotation – auf Nummer Sicher

„Die Auswahl des Desinfektionsmittels erfolgt nach dem Einsatzzweck, der Desinfektionsmethode, der Materialverträglichkeit, der Toxikologie, der Abspülbarkeit und der Sicherheit für das Produkt. Darüber hinaus spielt der Reinheitsgrad der zu desinfizierenden Fläche eine Rolle, weil die Reinigungswirkung, die Eiweißbelastbarkeit und mögliche Seifenfehler berücksichtigt werden müssen“, stellt Margarete Witt-Mäckel zusammen. Trotz alledem: Auch wenn man mit dem gewählten Mittel und dem erreichten Erfolg zufrieden ist, ist ein regelmäßiger Wechsel angesagt. So wie Hausfrauen ihr Waschmittel wechseln und Autofahrer immer wieder eine andere Benzinmarke tanken, verlangen die Regelwerke, dass mindestens zwei Desinfektionsmitteltypen eingesetzt werden sollten. Jedoch sollte beim Wechsel im Rahmen der geforderten Wirkstoffkombination darauf geachtet werden, dass es zu keinen Wechselwirkungen der chemischen Bestandteile kommt, da sonst die Wirksamkeit beeinträchtigt wird oder Verfärbungen der Oberflächen auftreten. Kritiker sehen keine Gefahr einer Resistenzbildung, da die Desinfektionsmittel im Gegensatz zu Antibiotika die Mikroorganismen unspezifisch angreifen. Durch eine Rotation sollen Resistenzen vermieden werden, doch es gibt zahlreiche Studien, die belegen, dass sich keine Resistenzen bilden. Dies bestätigt Jan Gladig: „Bei einer sachgerechten Desinfektion – beispielsweise dem Einhalten der richtigen Dosierung – ist die Bildung von Resistenzen nicht zu erwarten.“

Allerdings sind verschiedene Mikroorganismen gegenüber einzelnen antimikrobiellen Wirkstoffen unterschiedlich empfindlich. Während ein Bakterium schon auf eine Konzentration von 0,25% reagiert, spricht ein anderes möglicherweise erst bei 2% an. Wird dann beispielsweise mit 1%iger Desinfektionslösung gearbeitet, bleibt das unempfindlichere Bakterium auf der Oberfläche und könnte sich bei längeren Monitoringintervallen unbemerkt vermehren und verschleppt werden. Mit einem Wirkstoffwechsel lässt sich eine solche Selektion vermeiden.
„Wie oft rotiert wird, bleibt dem Betreiber selbst überlassen; in dieser Hinsicht gibt es keinerlei Vorschriften. Fakt ist, dass Rückstände des vorherigen Mittels gründlich entfernt werden müssen; ein Aufwand, den man sich nicht allzu oft zumutet“, erläutert Frank Duvernell. „Auf jeden Fall gilt: Mit sterilen Desinfektionsmitteln sollte man wirtschaftlich umgehen, denn sie sind teuer“, weiß Wolf-Dieter Wanner, von Haus aus Apotheker und Verkaufsleiter bei Shield Medicare, ein Geschäftsbereich von Ecolab. Doch sollte immer eine angemessene Desinfektion durchgeführt und nicht am falschen Ende gespart werden. „Durch Dialoge zwischen Anwender und Industrie sieht man in Deutschland derzeit einen klaren Trend zu sicheren Desinfektionsmitteln“, erklärt Peter Koger, Technical Sales Manager Europe bei Veltek. „Im täglichen Einsatz steigt die Bedeutung von peroxidischen Desinfektionsmitteln und quaternären Verbindungen.“ Koger weiß, dass viele Firmen zumindest einmal monatlich ein sporizides Mittel einsetzen, sie wenden das Rotationsprinzip „ein Desinfektionsmittel – ein Sporizid“ an.
So wie die Desinfektionsmittel den Mikroorganismen zu Leibe rücken, sind auch Oberflächen nicht immer dagegen gefeit. Tenside und Salze können Rückstände verursachen, durch saure Desinfektionsmittel wie auch Produkte im alkalischen pH-Bereich kann Korrosion verursacht werden, durch Alkohol können nicht alkoholbeständige Oberflächen porös werden. Derzeit sind viele Anwender auf der Suche nach einem Desinfektionsmittel, das auch eine reinigende Wirkung hat und darüber hinaus rückstandsfrei ist. Problem hierbei: Die einzusetzenden Chemikalien müssen hinreichend wirksam gegen Bakterien sein, daher wird immer ein gewisser Grad von Nebenwirkungen unumgänglich sein. Die Problematik bei der Sporenwirksamkeit liegt in der begrenzten Auswahl an sporiziden Substanzen, nämlich Chlor, Aktivsauerstoff und Aldehyde, und in den Nebenwirkungen wie Geruch, Korrosivität und Rückstandsbildung. Daher versucht man, sie so wenig wie möglich einzusetzen.

Begasen: Wann ist es notwendig?

Trotz ihrer Wirksamkeit sind gängige Desinfektionsmittel in manchen Situationen nicht ausreichend; hier hilft nur eine Begasung. Sie wird immer dann durchgeführt, wenn ein Reinraum neu errichtet wurde, ein Montageautomat neu in dem Reinraum aufgestellt wurde oder bauliche Maßnahmen durchgeführt wurden. Auf das zur Begasung idealerweise eingesetzte Formaldehyd verzichtet man heutzutage; heute stehen Alternativen zur Verfügung. Einige davon können in einem Foggingsystem eingesetzt werden. Mehr zu diesem Thema weiß Dr. Rudolf Hüster, Geschäftsführer von Scienticon Wissenschaftliche Beratungen: „Begasung ist immer dann angesagt, wenn man eine höhere Sicherheitsstufe erreichen will, oder wenn man Verkeimungen nicht nur auf den Oberflächen, sondern auch auf den Produkten feststellt.“ Mit einer Begasung erreicht man auch den hintersten Winkel. Sie setzt aber voraus, dass der Reinraum während der Begasung und der Einwirkzeit ausgestellt ist, zieht also in jedem Fall einen Produktionsausfall mit sich. Hierzu Dusko Filipovic: „Eine der größten Herausforderungen für die Industrie stellt die Eliminierung des Formaldehyds vom Markt dar. Da der Einsatz von Formaldehyd-Behandlungen in Reinräumen umgangen werden soll, finden Alternativ-Methoden wie der Einsatz von dampfförmigem Wasserstoffperoxid oder andere Vernebelungstechniken ihren Einsatz.“

Erfolg gehabt?

Was glänzt, muss nicht unbedingt keimfrei sein. Eine Erfolgskontrolle wird über Luftkeimsammler bzw. bezüglich der Partikel in der Raumluft über Partikelmessgeräte durchgeführt. Parallel dazu werden Oberflächen einem Abklatschtest, zum Beispiel mit Rodac-Platten oder Swaps, unterzogen. Diese Proben können allerdings erst nach frühestens 48h ausgewertet werden. Die Produktion läuft parallel weiter; man geht im Allgemeinen davon aus, dass man durch die vorbeugenden Maßnahmen, sprich der hohe Aufwand für Reinigung und Desinfektion, auf der sicheren Seite ist. In der aseptischen Produktion wird durch die FDA-Guideline empfohlen, gegebenenfalls die eingesetzten Desinfektionsmittel auf Wirksamkeit gegen die durch ein mikrobiologisches Monitoring aufgedeckten Hausisolaten zu prüfen. Ein Trend zeigt sich auch dahin, dass hauseigene Oberflächen in die Prüfung der Desinfektionsmittelwirksamkeiten einbezogen werden. Eine Erleichterung für den Anwender stellen die standardisierten Prüfmethoden, zum Beispiel nach den Euro-Normen, dar, da hier die Desinfektionsmittel nach vorgegebenen Standards auf ihre Wirksamkeit geprüft werden.

Um die Wirksamkeit eines Reinigungsverfahrens zu dokumentieren und sicherzustellen, dass keine unerwünschten Kontaminationen durch Produktreste, Reinigungs- oder Desinfektionsmittel sowie durch Mikroorganismen entstehen können, muss nach jeder Reinigung und Desinfektion validiert werden. Die Validierung von Desinfektionsmitteln und Prozessen ist äußerst zeit- und kostenintensiv. Doch es führt kein Weg daran vorbei. „Vor allem manuelle Arbeiten sind schwer zu validieren“, erklärt Margarete Witt-Mäckel, „daher müssen Arbeitsanweisungen strikt befolgt werden.“ Axel Schroeder fügt hinzu: „Bei Reinigung und Desinfektion von produktberührten Oberflächen, wie zum Beispiel in CIP-Systemen, muss eine Rückstandsvalidierung erfolgen, mit der belegt wird, dass keine Rückstände der Mittel auf das anschließend hergestellte Produkt gelangen.“

Lasst doch mal den Profi ran!

Reinraumdesinfektion ist zeit-, kosten- und personalintensiv. Und sie muss mit größter Sorgfalt durchgeführt werden, um erfolgreich zu sein. Doch wer ist schon erpicht auf diese ungeliebte Tätigkeit, wenn er schon den größten Teil seiner Arbeitszeit hinter sich hat und nur noch an den wohl verdienten Feierabend denkt? Man sollte sich immer vor Augen halten, dass Erfolg einer Reinraumdesinfektion mit der Motivation der Mitarbeiter steht und fällt. Kein Problem, denn dafür gibt es Profis. Sie sind von Haus aus Gebäudereiniger, im Idealfall jedoch durch intensive hausinterne Schulungen auf Reinräume spezialisiert.

Anders bei Profi-Con Contamination Control. „Reinraumdesinfektion hat nichts mit Putzen zu tun, es ist ein technologischer Reinigungsvorgang“, erklärt Reinigungsprofi Duvernell. Sein Personal bringt das entsprechende Know-how mit, das sich das Personal des Reinraumbetreibers erst mühevoll und mit großem Aufwand aneignen müsste. Das darf man nicht vergessen, denn: „Wenn man die kostenneutralen Positionen, die Firmen ja gerne vergessen, aufaddiert, ist es günstiger, die Reinigung an Externe zu vergeben“, resümiert Duvernell. Er muss es wissen, denn er hat in den letzten Jahren beobachten können, dass sich Reinraumbetreiber wieder vermehrt Dienstleister ins Haus holen. Das mag am wirtschaftlichen Aufschwung liegen, sicher aber auch an der Erkenntnis, dass die Wirtschaftlichkeit eines Reinraums mit der Desinfektion steht und fällt.
„Die Regularien und Vorschriften sind heute Stand der Dinge, und der Betreiber hält sich daran. Änderungen sind meist aber sinnvoll; so steigert sich das System in eine immer höhere Qualität hinein“, so Duvernell. Die Richtlinien gelten schon seit Jahren ohne nennenswerte Änderungen. „Hierüber machen sich Ausschüsse Gedanken und liefern Ideen. In letzter Zeit hat sich auf diesem Gebiet einiges getan“, weiß Apotheker Wanner.

Fazit: Im Trend liegt ein steigendes Sicherheitsbedürfnis, das sich gegebenenfalls durch noch häufigere Reinigungsvorgänge ausdrücken könnte. Hierbei sollte auf jeden Fall die Wirtschaftlichkeit im Auge behalten werden genauso wie bei dem in der letzten Zeit zunehmenden Einsatz von Einmalsystemen, wie etwa vorgetränkte Wischtücher, Dosierbeutel oder fertige Ansatzlösungen, um Verdünnungsfehler zu vermeiden. Einer unnötigen Verteuerung sollte man entgegenwirken, zumal man weiß, dass man auch mit herkömmlichen Verfahren auf Dauer ein gutes Reinigungsergebnis erzielen kann. Eine gezielte und effektive Umsetzung der Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen deckt sowohl den Wunsch nach einem steigenden Sicherheitsbedürfnis als auch nach Wirtschaftlichkeit ab. Ob für den Anwender in diesem Zusammenhang Einmaltücher oder Mehrwegtücher geeigneter sind, ob herkömmliche oder moderne Verfahren, muss jeder für sich auswerten.

„Man sollte eine angemessene Desinfektion durchführen und in diesem Bereich nicht sparen“
Jan Gladig, Marktmanager Bode Chemie
„Manuelle Arbeiten sind schwer zu validieren. Die Prozesse sind nur dann effektiv, wenn die Arbeitsanweisungen strikt befolgt werden“
Margarete Witt-Mäckel, Account Manager Pharma Schülke & Mayr
„Bei der Rotation sollte darauf geachtet werden, dass es zu keinen Wechselwirkungen der chemischen Bestandteile kommt“
Axel Schroeder, Key Account Manager Pharmazie und Biotechnologie Basan
„Die besten Testmethoden sind die, die reale Reinraumbedingungen simulieren“
Duçko Filipovi‰, Key Account Manager Sterile Desinfektionsmittel PMT
„Wer eine schnellere Nachweismethode als Bebrüten entwickelt, ist ein gemachter Mann“
Wolf-Dieter Wanner, Verkaufsleiter Shield Medicare
„Im Reinraum gilt eine Fläche, die glänzt, noch lange nicht als sauber“
Frank Duvernell, Geschäftsführer Profi-Con Contamination Control
„Mit einer Begasung erreicht man eine höhere Sicherheitsstufe“
Dr. Rudolf Hüster, Geschäftsführer Scienticon Wissenschaftliche Beratungen

Heftausgabe: September 2007
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Über den Autor

Birgit Lind ,
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