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Industrielle Computer-Tomografie sichert Qualität von Pharma-Produkten

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12.03.2010 Der Aufbau von Tabletten wird immer komplizierter, Funktionsschichten bzw. ein „funktionierendes“ Innenleben sind heute die Regel. Das hat Folgen für Produktentwicklung, Produktion und das Thema Qualität. Jetzt wurde speziell für den Bereich Pharma eine Methode zur Qualitätssicherung auf Basis der Industriellen Computer-Tomografie (ICT) entwickelt.

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Entscheider-Facts Für Anwender



  • Im Vergleich zur Chiseling-Methode und der Terahertz-Technologie lassen sich mit der Industriellen Coputertomografie (ICT) Schichtdicken bis etwa 5 bis 7?µm wirtschaftlich erfassen.
  • Die Computer-Tomografie arbeitet sehr schnell und sehr genau. Es genügt ein einziger Scanvorgang, um ein Objekt komplett transparent zu machen.
  • Die Qualität des Outputs bei einfachen Filmcoats hängt von zahlreichen Parametern ab, die an Anlage und Software eingestellt werden. Selbst für osmotische Tabletten ist die ICT geeignet.
  • Die ICT ist daher in der Lage, die Produktion zu optimieren und vor allem den Validierungsprozess maßgeblich zu unterstützen.

Präzision ist nicht nur ein Schlagwort in der Feinmechanik und in verwandten Sparten. Präzision wird auch von Tabletten bzw. von der Tablettenherstellung zunehmend verlangt. Das gilt beispielsweise für Beschichtungen, die mit Hilfe des Wirbelschichtcoatings oder anderen Verfahren aufgebracht werden. Aufgabe dabei ist es, den Tablettenkern mit einer genau definierten Filmschicht zu umgeben.

Die Kontrolle der Schichtdicke erfolgt heute fast ausschließlich über die Ermittlung der Gewichtszunahme. Doch diese Methode ist ungenau. Möglicherweise wird zu lange beschichtet, um auf der sicheren Seite zu liegen, oder es werden unterschiedlich dicke Schichten erzeugt. Das bedeutet , dass unnötig hohe Produktionskosten und nicht nachvollziehbare Prozessabweichungen entstehen.

Drei Verfahren zur Schichtdickenmessung

Will man die Beschichtungsprozesse optimieren, sind genaue Kenntnisse über die Schichtdicken Grundvoraussetzung. Dafür sind wiederum µm-genaue Messungen notwendig. Für solche Messungen gibt es derzeit drei Verfahren:

Die konventionelle zerstörende Methode (Chiseling-Methode). Die Tablette wird in Slices zerschnitten, präpariert und anschließend die Schnittfläche mit einer Optik vermessen. Schichtdicken und Innenaufbau können auf diese Weise präzise ermittelt werden. Nachteil: Das Verfahren ist sehr zeitaufwendig und umständlich, vor allem, weil ein einziger Schnitt nicht ausreicht.

Seit Kurzem kommt auch die Terahertz-Technologie für derartige Aufgaben zur Anwendung. Bekannt ist dieses Verfahren auch für die Gepäck- und Personenkontrollen auf Flughäfen. Es stehen inzwischen Anlagen für die unterschiedlichsten Anwendungen zur Verfügung. Mit dieser Methode lassen sich mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand Schichtdicken bei Pharmaprodukten bis etwa 20?µm bestimmen. Zwar geht es noch feiner, doch steigt dann auch der technische Aufwand.

Als drittes Verfahren bietet sich die Industrielle Computer-Tomografie (ICT) an. Die ICT schafft noch geringere Auflösungen als die THz-Technologie. Es lassen sich Schichtdicken bis etwa 5 bis 7?µm erfassen, und zwar wirtschaftlich, das heißt mit dem üblichen Equipment, das auch für andere Prüfungen verwendet wird. Die ICT ist bereits eine Standardtechnologie für die Qualitätssicherung von Kunststoff- oder Leichtmetallbauteilen in verschiedenen Industriebereichen. Die Anwendung auf Pharmaprodukte ist eine Entwicklung von Quality Analysis.

Die Computer-Tomografie arbeitet sehr schnell und sehr genau. Es genügt ein einziger Scanvorgang, um ein Objekt komplett transparent zu machen. Allerdings nur dann, wenn auch das entsprechende Know-how für den jeweiligen Anwendungsfall vorhanden ist. Es ist ein Unterschied, ob Kunststoffteile oder Tabletten tomografiert werden. Die ICT-Methode ermöglicht es, die Dicken von Funktionsschichten exakt zu bestimmen, das heißt bis auf wenige tausendstel Millimeter genau.

Unterstützung des Validierungsprozesses

Das Prinzip der ICT basiert auf der Röntgen-Durchdringung der durchstrahlten Stoffe und Detektierung deren Dichte. Bei technischen Objekten liegt in der Regel ein Übergang Luft-Metall oder Luft-Kunststoff vor. Bei Tabletten sind die Verhältnisse problematischer: Im Innern der Kapseln gibt es keinen Luftübergang, die Röntgen-Durchdringung bzw. die Dichte der Stoffe ist sehr ähnlich. Im einfachsten Falle grenzen Luft, Filmcoat und Kern aneinander; weitere Trenn- und Funktionsschichten können die Messaufgabe noch anspruchsvoller machen. Der Computer-Tomograf liefert zunächst ein Grauwertprofil des Objekts. Dieses bedarf der grafischen Aufbereitung mit einer speziellen Software. Die Qualität des Outputs hängt von zahlreichen Parametern ab, die an Anlage und Software eingestellt werden. Ohne Abstimmung und Beherrschung der Technologie sind exakten Ergebnisse nicht möglich.

Liegt die dreidimensionale Grafik des Objekts vor, geht es ans Vermessen. Auch dieser Arbeitsschritt erfolgt mit Hilfe geannten Software. Das eingesetzte System bietet entsprechende Module, die alle erforderlichen Daten, d. h. Maße sowie die Positionen der Messpunkte, auflisten.

Bei Tabletten-Filmcoats kommt noch ein weiterer, typischer Aspekt hinzu: Die Schichtdicke variiert, es müssen folglich viele Einzelmessungen durchgeführt werden. In einem aktuellen Fall wurde ein UV-Schutzcoat vermessen. Dafür wurden 350 willkürliche Messpunkte auf der Oberfläche verteilt und anschließend eine statistische Auswertung vorgenommen. Bei diesem Anwendungsfall begleitete ein Qualitätsdienstleister den Validierungsprozess für das Präparat. Die Ergebnisse dienen als Belege zur Vorlage bei der Zulassungsbehörde. In Zusammenarbeit mit dem Software-Hersteller wird die statistische Auswertung derzeit automatisiert.

Osmotische Tabletten

Äußere Filmcoats sind ein Standardfall. Doch der Aufbau von Tabletten ist mitunter komplizierter, nämlich bei osmotischen Tabletten, erkennbar an der Bezeichnung PP (push-pull). Die Tabletten verfügen über ein durchdachtes Innenleben; sie kommen beispielsweise bei Psychopharmaka, Schmerzmitteln etc. zur Anwendung. Der Wirkstoff soll nach genauem Plan an den Körper abgegeben werden, meistens über einen längeren und definierten Zeitraum. Bei diesem Tablettentyp dringt Körperflüssigkeit durch eine Membranfunktion der Hülle ins Innere. Eine Treibladung treibt anschließend den Wirkstoff nach außen. Damit dies funktioniert, müssen die Dimensionen der Funktionsmerkmale exakt im Toleranzrahmen liegen. Aufgrund ihrer Vielseitigkeit bietet sich auch hier die ICT zur Qualitätssicherung an. Neben den Film-/Trennschichten ist mit der Technologie auch das Vermessen der Austrittsöffnung für den Wirkstoff oder die Bestimmung der Lage und Größe der Push-/Pull-Komponenten möglich.

Die Vorteile der ICT als Qualitätssicherungsmethode im Bereich Pharma sind vergleichbar mit denen in anderen Industriesparten. Die Technologie erlaubt sehr schnelle und exakte Aussagen über die Produktbeschaffenheit. Für Pharmaanwendungen wurde die ICT inzwischen mit der ebenfalls genauen, aber zeitintensiven zerstörenden Chiseling-Methode verglichen, die Ergebnisse sind deckungsgleich. Die ICT ist daher in der Lage, die Produktion zu optimieren und vor allem den Validierungsprozess maßgeblich zu unterstützen. Die schnelle Verfügbarkeit der Ergebnisse und die Fülle der Informationen reduziert die Time-to-market-Fristen. Besonders gering ist der Aufwand für die spätere Produktionsbegleitung zur laufenden Kontrolle, denn wenn die Vorgehensweise zur Analyse eines Tablettentyps einmal feststeht und dokumentiert wurde, sind Folgeanalysen in kürzester Zeit möglich.

Heftausgabe: März 2010
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Über den Autor

Richard Läpple
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