Die Mischung macht‘s

Kontinuierliche Mischprozesse bei der Herstellung pharmazeutischer Granulate und Tabletten

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21.09.2012 Der Zeitraum von der Entwicklung bis zur Produktion neuer Arzneimittel dauert bis zu zwölf Jahre. Diese Dauer bindet erhebliche finanzielle und personelle Mittel. Eine Verkürzung der Durchlaufzeit erhöht unmittelbar die Wirtschaftlichkeit eines Produktes und generiert zudem Wettbewerbsvorteile.

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Entscheider-Facts Für Betreiber

  • Der kompakte kontinuierliche Dosier- und Mischprozess eignet sich aufgrund der ausgezeichneten Reproduzierbarkeit und Genauigkeit der Rezepturen für die Tablettenherstellung; Nassgranulation, als Vorstufe der Walzenkompaktion.
  • Der Entwicklungsprozess des pharmazeutischen Granulats gewinnt durch vereinfachte Scale-up-Verfahren an Geschwindigkeit und reduziert gebundene Mittel.
  • Speziell für pharmazeutische Prozesse wurde eine neue Generation von Differenzialdosierwaagen und ein kompakter kontinuierlicher Mischer Typ GCM entwickelt.
  • Sie erfüllen die benötigten Genauigkeitsanforderungen und lassen sich leicht zerlegen und reinigen.

Nachdem lange Zeit der Chargenprozess die pharmazeutischen Dosier- und Mischprozesse dominierte, hat die amerikanische Food and Drug Administration die Vorteile der kontinuierlichen Produktion erkannt. Sie lancierte die sogenannte PAT-Initiative (Process Analytical Technology).

PAT ist im Kommen

Hinter diesem Arbeitstitel verbergen sich die Entwicklung neuartiger Mess- und Analysemethoden sowie auch eine kontinuierliche Produktionsführung. Prozessbegleitend sollen Produktqualität und Produktionsbedingungen erfasst werden. Auf diese Weise beseitigt die FDA reglementarische Schranken, die die Verbreitung der kontinuierlichen Dosier- und Mischprozesse in der Herstellung von Arzneimitteln erschwerten. Kontinuierliche Mischprozesse werden beispielsweise eingesetzt zur Vermischung von API und Excipient-Upstream-Tablettenpresse. Diese kontinuierlichen Mischsysteme speisen auch Walzenkompaktoren oder dienen der Nassgranulation. Während ein Chargenmischer beispielsweise ein Volumen von 1.000 l aufweist, verfügt der kontinuierliche Mischer ein Nutzvolumen von beispielsweise 1 l.

Im Chargenprozess wird unter Umständen für die Zulassung eines neuen Medikamentes der Mischprozess bis zu dreimal validiert. Die Ursache liegt bei den notwendigen Validierungen der Scale-up-Phasen:

  • im Labormaßstab beim Erstellen des ersten Produktes für die klinischen Tests,
  • bei der Pilotanlage und
  • für die tatsächliche Produktionsanlage.

Das Planen und das Realisieren dieses 3-fach aufgebauten Mischprozesses kostet Zeit und Geld.

Die kontinuierliche Prozessgestaltung bietet im Vergleich dazu die Vorteile, pharmazeutische Entwicklungsprozesse zu verkürzen und die Produktion zu flexibilisieren. Die Chargen sind nun nicht mehr definiert durch die Baugröße des Mischers, sondern durch die in einer definierten Zeit hergestellten Produktionsmenge. Dosier- und Mischsystem bilden ein kompaktes Modul (Bild 2).

Effizienzgewinne sind mit der kontinuierlichen Prozessgestaltung in folgenden Bereichen erzielbar:

  • Ein Scale-up zwischen Pilot- und Produktionsanlage wird vermieden, da das gleiche Equipment als Pilot- und Produktionsanlage dient. Damit verringert sich auch der Validierungsaufwand. Variiert wird nur die Produktionszeit – von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden.
  • Kompakte Anlagen verringern den Reinigungsaufwand. Das Mischervolumen beträgt lediglich einige Liter für Leistungen bis 200 kg/h.

Vorteil ist Zerlegbarkeit
Für die kontinuierliche Herstellung von Arzneimitteln im pharmazeutischen Dosier- und Mischprozess wurden neue kontinuierliche gravimetrische Feststoffdosierer (Differenzialdosierer) entwickelt. Die feinen kohäsiven Wirkstoffe und die Hilfsstoffe werden über Doppeldosierschnecken präzise und zeitkonstant in den Mischer dosiert. Dabei ist das Dosieren von Wirkstoffen im Leistungsbereich von 0,2 bis 10 kg/h ausgelegt.

Der Vorteil der Dosiergeräte liegt in der Zerlegbarkeit. Durch den konsequenten Einsatz von Schnellverschlüssen zwischen Auslaufrohr, Befüllanschluss, Trog wie auch Getriebeeinheit wird eine schnelle und einfache Demontage von der Wägeeinheit gewährleistet. Die verwendeten Dosierschnecken sind über Bajonettverschluss mit der Getriebeeinheit verbunden und leicht in kurzer Zeit zu de- oder montieren.

Die kleinen kontinuierlichen Differenzialdosierer sind für den Einsatz mit dem kontinuierlichen Mischer GCM abgestimmt. Bild 3 zeigt den Mischer in einer pharmazeutischen Ausführung. Das Design der Mischkammer (Bild 1) und Mischpaddel gewährleisten eine kontrollierte Axial- und Radialvermischung, die Verweilzeitverteilung ist kontrolliert, und die mittlere Verweilzeit liegt zwischen 5 und 50 s.

Die mittlere Verweil- oder Aufenthaltszeit der Partikel in der Mischkammer wird durch mehrere Prozessgrößen beeinflusst:

  • dem Mengenstrom der Ausgangskomponenten (10 bis 500 kg/h). Je höher die Prozessleistung, desto kleiner wird die mittlere Verweilzeit;
  • dem Öffnungsgrad eines Stauwehres am Mischerauslauf;
  • der Drehfrequenz des Mischers.

Verfahrenstechnisch ist der kleine GCM 250 mit einem Nutzvolumen von 1 l ein vollwertiger Bruder der größeren GCM-Mischer. Sein Konzept ist jedoch für höchste hygienische Ansprüche ausgelegt. Der Mischrotor ist fliegend, d.h. nur auf einer Seite mit einer speziellen, schnell demontierbaren „Click“-Verbindung gelagert. Das Getriebe ist von der Mischerkammer durch eine mit Überdruck beaufschlagte Kammer getrennt. Eine rein metallische, Luft gespülte Wellendichtung gewährleistet, dass keinerlei Produkt in das Getriebe gelangt. Dies wird durch eine spezielle strömungsmechanische Auslegung der dynamischen Wellendichtung erreicht. Zur Reinigung sind Mischkammer, Rotor und Wellendichtung in wenigen Sekunden vom stationären Antrieb getrennt.

Sämtliche Prozessteile können in einem Autoklav gereinigt werden.
Der kontinuierliche Dosier- und Mischprozess verläuft automatisiert, das Rezept und der Durchsatz werden in der Regel über das übergeordnete Steuersystem auf die verschiedenen gravimetrischen Dosiersysteme verteilt.

Chancen durch kontinuierliche Prozessführung
Der Kostendruck zwingt auch die Pharmaindustrie, neue Wege für die Prozessgestaltung einzuschlagen. Auf Initiative der amerikanischen FDA und der pharmazeutischen Industrie haben vier amerikanische Universitäten ein Forschungszentrum gebildet, das diese kontinuierliche Prozessführung untersucht. Die Arbeitsgruppe von Prof. Fernando Muzzio (Rutgers University) hat umfangreiche positive Ergebnisse des kontinuierlichen Mischsystems erarbeitet. Weitere Untersuchungen mit diesen Mischern laufen derzeit an den Universitäten in Puerto Rico und in Purdue (Indiana).

 

 

 

Heftausgabe: September 2012
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Dr. Ralf Weinekötter, Geschäftsführer Gericke

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Dr. Ralf Weinekötter, Geschäftsführer Gericke
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