deutliche Vorteile

Kontinuierlicher Prozess zur Herstellung von Tabletten

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02.10.2009 Pharma-Produktion wird heute üblicherweise im Chargenbetrieb durchgeführt. Im Gegensatz hierzu weist die FDA in ihrer 2003 veröffentlichten PAT-Initiative ausdrücklich auf die Vorteile einer kontinuierlichen Produktion hin. Als Ergebnis hiervon haben seither verschiedene Anlagenhersteller Konzepte zur kontinuierlichen Produktion vorgestellt, denn sie weist im Vergleich zu Batch-Verfahren erhebliche Vorteile auf.

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Hauptvorteile der kontinuierlichen Produktion sind zunächst der Wegfall eines Scale-ups, die Möglichkeit wesentlich kompaktere Anlagen aufzubauen, eine deutlich verkürzte Durchlaufzeit sowie die Möglichkeit, inline-relevante Parameter, wie zum Beispiel Granulateigenschaften oder Produktfeuchten, zu messen und bei Abweichungen sofort korrigierend in den Prozess einzugreifen. Dies ist bereits heute beim kontinuierlichen Verpressen von Tabletten üblich.

Dosierkonstanz hat große Bedeutung

Um die Vorteile einer kontinuierlichen Produktion nutzen zu können, ist die Differenzial-Dosierwaagentechnik unverzichtbar. Bei einer Wirkstoffkonzentration von 5 oder 10mg/Tablette erschließt sich schnell die Bedeutung der Dosierkonstanz bzw. des schwankungsfreien Materialaustrages. Schlüsselelement einer jeden Differenzial-Dosierwaage ist die Wiegezelle. Sie erfasst in hoher Messfrequenz das kontinuierlich abnehmende Behältergewicht zur Berechnung des Massenstromes. Die eigens für die Anwendung „Differenzial-Dosierverwiegung“ entwickelten Wiegezellen weisen eine Auflösung von 1:4000000 bei einer Messfrequenz von 112 Gewichtsmessungen/s auf. Ein integrierter digitaler Filter entfernt wirkungsvoll dem Gewichtssignal überlagerte Umgebungsvibrationen.

Je nach Prozessanforderung tragen die Differenzial-Dosierwaagen rezepturgetreu einen konstanten Massenstrom aus oder können flexibel einem sich ändernden Liniensollwert folgen. Zur Eindosierung der pulverförmigen Rohstoffe in den Granulator unterscheidet man drei Praxisfälle:

Alle Rohstoffe für eine Charge werden konventionell in einen Container eingewogen und vorgemischt. Eine Differenzial-Dosierwaage, periodisch befüllt aus dem Container heraus, trägt den pulverförmigen Massenanteil gemäß Rezepturverhältnis zur Granulierflüssigkeit ein. Dieser kostengünstige Aufbau ist besonders für Pulvermischungen geeignet, die nicht zur Entmischung neigen und dessen Wirkstoff keine besonderen Schutzmaßnahmen erfordert.
Getrennte Zudosierung von Wirkstoff und Hilfsstoff mithilfe zweier Differenzial-Dosierwaagen. Diese Art der Zugabe ist insbesondere bei der Verarbeitung hochaktiver Substanzen von Interesse, da die erforderlichen Schutzmaßnahmen nur für relativ kleine Mengen ergriffen werden müssen. Eigens für diese Anwendung stehen Mikrodosiersysteme für Leistungsbereiche von 0,04 bis 4l/h zur Verfügung, die eine gekapselte Wirkstoffaufgabe ermöglichen.
Sämtliche Rohstoffe werden separat in den Granulator eindosiert. Dieser Aufbau ist bis maximal fünf Differenzial-Dosierwaagen bzw. Rohstoffe möglich und erspart den Arbeitsschritt des Vormischens sowie den Containertransport. Interessant ist diese Variante insbesondere zur Herstellung großer Mengen im Mehrschichtbetrieb.
Innerhalb eines Tages optimaleProzessparameter ermitteln

Nach dem Dosieren der Feststoffe in den kontinuierlichen Granulator wird – abgestimmt auf die Menge Feststoff per Zeiteinheit – eine entsprechende Menge an Granulierflüssigkeit per Zeiteinheit zugegeben. Durch Variation von Prozessparametern kann sowohl die erzielte Partikelgrößenverteilung als auch die Porosität der erzeugten Granulate gezielt beeinflusst werden. Da Änderungen von Prozessparametern bereits innerhalb weniger Sekunden zu Materialien mit geänderten Eigenschaften führen, kann das Ermitteln der optimalen Prozess- und Rezepturparameter üblicherweise in weniger als einem Tag abgeschlossen werden. Darüber hinaus verhindert das Design des Granulators eine Rückvermischung des durchgesetzten Materials.

Nach einer Verweilzeit von wenigen Sekunden werden die Granulate pneumatisch dem Trockner zugeführt. Hierbei handelt es sich um einen segmentierten Wirbelschichttrockner. Für wenige Minuten wird feuchtes Material in Segment 1 gefördert und anschließend hier getrocknet, während nun feuchtes Material ins nächste Segment gefördert wird. Nach Abschluss der Trocknung wird das Material ausgetragen, und das entsprechende Segment steht erneut zur Verfügung. Durch diesen Aufbau wird eine Rückvermischung des Materials, was zu ungleichmäßigen Verweilzeiten führen könnte, zuverlässig verhindert.
Nach Abschluss der Trocknung werden die Granulate über ein kontinuierlich arbeitendes Klassiersieb gegeben und anschließend in einer Evaluationseinheit inline auf Eigenschaften, wie zum Beispiel Restfeuchte oder Partikelgrößenverteilung, untersucht. Wie in einer modern instrumentierten Tablettenpresse kann hier spezifikationskonformes Material von nicht konformem Material getrennt werden. Zusätzlich können auf Basis dieser Messwerte Prozessparameter, wie etwa die Geschwindigkeit des Granulators oder die Zulufttemperatur des Trockners, variiert werden, um beispielsweise veränderten Charakteristika von Rohmaterialien Rechnung zu tragen. Hierdurch wird eine zentrale Forderung der FDA-PAT-Initiative erfüllt.

Chargengenauigkeit im Gramm-Bereich

In einem hocheffizienten kleinen Mischer werden die Granulate mit einer entsprechenden Menge an Magnesiumstearat oder einer anderen äußeren Phase vermischt. Kritisch ist hier wieder die exakte Zugabe der notwendigen Menge an äußerer Phase. Die Zugabe von Magnesiumstearat erfolgt quasikontinuierlich in kleinen Chargen. Für den Chargenbetrieb wird auch hier die Differenzial-Dosierwaagentechnik eingesetzt, versehen mit einer speziellen Software für den Batchmodus. Die erzielte Chargengenauigkeit der Magnesiumstearatzugabe bewegt sich im ein Gramm-Bereich.

Das Verpressen der Tabletten erfolgt auf Tablettenpressen eines belgischen Herstellers. Grund für diese Wahl ist ein spezielles Charakteristikum dieser Pressen, nämlich die Möglichkeit, die Druckhaltezeiten unabhängig von der Pressengeschwindigkeit zu wählen. Dies bedeutet, dass auch bei einer Veränderung des Durchsatzes der vorgeschalteten Prozesse stets Tabletten mit gleichen Eigenschaften erzeugt werden.

Fazit: Sollten ungecoatete Tabletten gewünscht sein, kann das so erzeugte Material unmittelbar einer Verpackungslinie zugeführt werden, so dass eine vollständig kontinuierliche Produktionslinie von der Rohmaterialaufgabe bis zur verpackten Tablette realisiert wäre. Durch Einsatz entsprechender Inline-Messtechnik zur Ermittlung und Überwachung der kritischen Produktcharakteristika können somit Durchlaufzeiten von weniger als einem Tag realisiert werden, wie in fast allen anderen Industrien bereits üblich. Darüber hinaus erhöht die Möglichkeit der Inline-Messung und Überwachung aller kritischen Produktparameter die Qualität der erzeugten Produkte erheblich und sollte zu einer „6-Sigma-Produktion“ führen, wie zum Beispiel in der wesentlich anspruchsvolleren Halbleiterproduktion seit vielen Jahren etabliert.

Heftausgabe: Oktober 2009

Über den Autor

Bodo Reisert , Business Development Manager for Pneumatic Conveying Equipment K-Tron Schweiz
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