PAT-Ziele umsetzen mit Prozessanalysetechnologien

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14.06.2011 Pharmahersteller müssen auf Qualität und Kosteneffizienz achten. Üblicherweise prüft die pharmazeutische Industrie die Qualität anhand von Proben im Labor. Die FDA hat die Branche dazu ermutigt, die im Rahmen der PAT-Initiative beschriebenen Inline-Verfahren einzuführen, um Prozesse besser zu verstehen und steuern zu können.

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Entscheider-Facts Für Anwender


  • Die Empfehlungen der PAT-Initiative sind tatsächlich nur Empfehlungen, aber keine bindenden Vorschriften. Dennoch sollte die pharmazeutische Industrie ihre Vorbehalte gegenüber der Einführung neuer Verfahren ausräumen, bevor der Gesetzgeber sie dazu zwingen muss.
  • Wie dargestellt, kann der Einsatz prozessanalytischer Sensoren mit ISM-Technologie zum besseren Verständnis biologischer Prozesse beitragen und die In-situ-Überwachung verbessern, die ja eine der Voraussetzungen für die Feedback-Regelung und gleichbleibende Qualität ist.
  • Das Verständnis der Vorgänge und das Nutzen der durch diese Technologie zur Verfügung gestellten Daten sichern die Übereinstimmung mit den Zielen von PAT.
  • Darüber hinaus tragen ISM-Sensoren zur Verbesserung der Chargenqualität bei, reduzieren außerplanmässige Ausfallzeiten und verringern den Wartungsaufwand. All diese Punkte befinden sich im Einklang mit der PAT-Initiative.

Die Messung von pH und gelöstem Sauerstoff zählt zu den etablierten Verfahren. Intelligent SensorManagement (ISM) ist eine deutliche Verbesserung beim Messen dieser Parameter und bietet Diagnosefunktionen, mit denen Einsatzdauer, Leistung und Zuverlässigkeit von Prozessanalysetechnologien optimiert werden können. Es ist von großem Vorteil, Probleme bereits vor ihrem Auftreten zu erkennen, als rasch reagieren zu müssen, weil ein Sensor im Betrieb ausgefallen ist. Intelligent Sensor Management bedeutet höhere Prozesssicherheit, höhere Produktivität und weniger Ausfallzeiten.

PAT bietet jede Menge Vorteile

Die pharmazeutische Industrie zögert aus verschiedenen Gründen mit der Einführung neuer Technologien in ihre Produktionsprozesse. Einer dieser Gründe ist die Auffassung, dass die bestehenden Vorschriften das Einführen neuer Systeme behindern. Doch Zögern ist letztendlich unerwünscht, denn genau genommen bieten sich der Industrie eine Menge Vorteile, wie schnellere Produktionszyklen, kürzere Produkteinführungszeiten und optimierte Medikamente.

Im Jahr 2004 hat die FDA eine neue Initiative gestartet, mit deren Hilfe ein Meinungsumschwung in der Pharmaindustrie erreicht werden sollte: „Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: A Risk-Based Approach.“ In diesem Entwurf schlägt die FDA die Einführung von Technologien für die Prozessanalytik (PAT) vor. Ziel für die Pharmahersteller sollte sein, „den Produktionsprozess besser zu verstehen und steuern zu können“. Zu den vorgeschlagenen PAT-Technologien zählen auch kontinuierliche Verbesserung und Werkzeuge für das Wissensmanagement sowie zur Datenerfassung und -auswertung.
Frühere Diskussionen über PAT drehten sich in der Pharmaindustrie vor allem um die zusätzlich erforderlichen Analysen im laufenden Prozess, um die PAT-Vorschriften einzuhalten. Bei PAT geht es aber nicht nur um die Verbesserung eines Teilaspekts eines Prozesses oder eine bessere Steuerung ohnehin schlechter Prozesse. Es geht um einen größeren Gesamtzusammenhang, und zwar um die Vorstellung, dass der Produktionsprozess einer ganzheitlichen Auslegung, Überwachung und Steuerung unterliegen muss, um sicherzustellen, dass die eingesetzten Rohstoffe effizient und zuverlässig zu hochwertigen Produkten verarbeitet werden. Damit ist nicht gemeint, dass die FDA nun erwartet, dass Arzneimittelhersteller in teure Analysegeräte investieren. Zitat Ajaz Hussain, ehem. stellv. Direktor der FDA – Pharmaceutical Technology Oct 2004: „Die Priorität von PAT ist das Verstehen und das Steuern der Prozesse und nicht die Suche nach exotischen Technologien als Selbstzweck.“
Prozessanalyseverfahren zur Messung von pH, O2 usw. spielen eine zentrale Rolle als Hilfestellung für Arzneimittelhersteller, die die PAT-Ziele erreichen wollen.

Intelligent Sensor Management als PAT-Verfahren

Bei der Herstellung pharmazeutischer Produkte ist die nachgeschaltete Weiterverarbeitung oft der teuerste Produktionsabschnitt. Daher ist dieser Bereich hochinteressant für die Einführung von Verfahren und Technologien gemäß PAT im Hinblick auf ein Verkürzen der Produktionszyklen und somit Reduzierung der Kosten. Erreicht wird dies mit prozessanalytischen Messstellen, die genaue Informationen in Echtzeit bereitstellen müssen, um Abweichungen von den vorgegebenen Prozessparametern so früh wie möglich feststellen zu können. Darüber hinaus sollten die Sensoren einfach zu warten, langlebig und zuverlässig sein, da außerplanmäßige Produktionsunterbrechungen aufgrund eines Sensorausfalls einen erheblichen Kostenfaktor darstellen.

Analog-Digital-Wandler und ein eigener Speicher sind eine Neuerung in der pH- und O2-Messung. Sensoren mit induktiven, kontaktlosen Steckverbindern sind bereits auf dem Markt. Probleme wie eindringende Feuchtigkeit oder Korrosion haben sich damit erledigt. Einem niederohmigen Digitalsignal kann Feuchtigkeit nichts anhaben. Die digitalen ISM-Sensoren zeichnen sich durch ausgefeilte Diagnosefunktionen aus und bieten eine Lösung für bisher zeitaufwendige Kalibrier- und Wartungsarbeiten.
Sensoren mit ISM speichern auf ihrem eingebauten Speicherchip sensorspezifische Daten zusammen mit Kalibrierdaten sowie aktuellen Prozessdaten und übermitteln diese an den angeschlossenen Transmitter.
Die ISM-Technologie kann für jede Messstelle maßgeschneiderte Informationen bereitstellen. Das ISM-System mit seinen erweiterten Diagnosefunktionen speichert sämtliche relevanten Daten über den Sensor und den Prozess, die auf der Grafikanzeige des Transmitters detailliert und klar angezeigt werden können.
Die Messstelle kann somit kontinuierlich optimiert werden. Möglicherweise kritische Situationen lassen sich bereits im Vorfeld erkennen, und Gegenmaßnahmen können frühzeitig eingeleitet werden, ohne dass die Produktion kurzfristig unterbrochen werden muss. Bei der pH-Messung beispielsweise ist das Überwachen des Referenzsystems von unverzichtbarem Wert. Das ISM sorgt für die Inline-Überwachung der Glasimpedanz und der Bezugselektrode. Diese Daten werden grafisch in einem Sensor-Netzdiagramm zusammengefasst und auf der Transmitteranzeige dargestellt. Streut einer der beiden oder beide Impedanzwerte zu stark um den Mittelpunkt des Netzdiagramms, ist das ein Hinweis auf einen drohenden Ausfall – und der Sensor kann ausgetauscht werden, bevor diese Situation eintritt.

Den Sensorverschleiß bestimmen

Ein als „Sensorverschleiß“ bezeichneter Diagnoseparameter zeigt an, wie stark die herrschenden Prozessbedingungen den Sensor bereits beeinträchtigt haben. Wie am Beispiel der Impedanz können Sensoren, die hohem Verschleiß unterliegen, präventiv noch vor einem möglichen Ausfall im Betrieb ausgetauscht werden, was wiederum weniger außerplanmäßige Wartungsarbeiten und Ausfallzeiten zur Folge hat. Der maximal zulässige Verschleiß kann für jede Messstelle voreingestellt und entsprechend der notwendigen verfahrenstechnischen Zuverlässigkeit an der jeweiligen Messstelle angepasst werden. Das Ergebnis ist ein Wartungsmanagement, das nicht passiv auf die Folgen kostspieliger und unvorhersehbarer Ausfälle reagiert und Fehler behebt, sondern proaktiv Betriebssicherheit, Systemverfügbarkeit und Prozesskontinuität sicherstellt. Ein gutes Beispiel für kontinuierliche Verbesserung – eines der Elemente der PAT-Initiative.

Eine weitere Funktion, die vom Sensorverschleiß ebenfalls als Parameter überwacht wird, ist die Anzahl der CIP- und SIP-Zyklen. Diese spielen eine wichtige Rolle für die reibungslose Funktion der pH- und O2-Sensoren insbesondere im Chargenprozess. Sie können sich nachteilig auf die Steilheit des Sensors auswirken, zu ungenauen Messungen führen und den vorzeitigen Ausfall des Sensors verursachen. Um dieses Problem zu umgehen, würden Anlagenbetreiber die Sensornutzung schriftlich protokollieren und sich beim Austausch des Sensors dann auf dieses Protokoll stützen. Digitale ISM-Sensoren verfügen über eingebaute CIP- und SIP-Zähler, die erkennen, wenn der Sensor einem Heizzyklus ausgesetzt ist. Die Daten werden auf dem eingebauten Speicherchip abgelegt und automatisch vom Sensor in den Transmitter hochgeladen. Wenn die maximale Anzahl der voreingestellten Zyklen erreicht ist, wird ein Alarmsignal ausgegeben. So wird vermieden, dass ein Sensor, der möglicherweise während des Betriebs ausfallen könnte, nicht eingesetzt wird.
Weil die Signale des ISM-Sensors digital sind, reicht eine einfache USB-Verbindung zu einem PC oder Laptop. Der Sensor kann dann über die Software iSense Asset Suite angesprochen werden. Sie ermöglicht Zugang zu verschiedenen Analyse-, Kalibrier- und Dokumentationstools. Anhand der Key Performance Table können die Leistungsdaten eines ISM-Sensors auf einen Blick erfasst und geprüft werden, ohne dass ein Transmitter erforderlich ist. Die Software verfügt aber noch über eine weitere nützliche Funktion: mit ihr kann der Sensor über einen PC oder Laptop kalibriert werden. Ein korrekt im Labor vorkalibrierter Sensor ist an der Messstelle leistungsfähiger, was beim Einsatz in großen Bioreaktoren ein großer Vorteil und ein weiterer Schritt hin zur Erfüllung der PAT-Ziele ist.

Optische Sauerstoffsensoren für optimale Wachstumsbedingungen

Während der Fermentation werden Luftzufuhr und Rührwerksdrehzahl ausgehend von der gemessenen Sauerstoffkonzentration geregelt, um für die Mikroorganismen optimale Wachstumsbedingungen zu schaffen. Säugetier-Zellkulturen, die in der pharmazeutischen Industrie immer häufiger eingesetzt werden, reagieren wesentlich empfindlicher auf Änderungen ihrer Umgebungsbedingungen als Bakterienkulturen. Und sie wachsen auch deutlich langsamer. Gerade bei einer Chargenlaufzeit von bis zu fünf Wochen können optische Sauerstoffsensoren ihre Stärke ausspielen, insbesondere mit ihrer vernachlässigbaren Drift über den gesamten Zeitraum. Die hohe Stabilität der Messungen gewährleistet die gleichbleibende Qualität von Charge zu Charge – eine weiteres Ziel der PAT – und damit optimale Wachstumsbedingungen. Der optische Sensor Toldo kann sowohl in kleinen autoklavierbaren Bioreaktoren als auch in großtechnischen Behältern eingesetzt werden.

Die im Sensor integrierte ISM-Technologie ermöglicht dank „Plug and Measure“-Funktion die zügige Inbetriebnahme und bietet die oben erwähnten erweiterten Diagnosefunktionen. ISM bietet eine Entscheidungshilfe, ob ein Sensor auch für die nächste Charge sicher eingesetzt werden kann, oder ob er besser erst einer Wartung unterzogen werden muss, etwa einem Austausch der Membran. Außerdem sind optische Sensoren höchst verfügbar, denn sie benötigen keine Polarisationszeit wie etwa polarografische Sensoren.
Mit dem ISM Verification-Kit kann die Qualifizierung der Messstelle unabhängig vom Sensor gemäß GMP-Vorschriften vorgenommen werden. Das Set enthält fünf Elemente, die zwei Festwerte bei unterschiedlichen Temperaturen sowie verschiedene Fehlerzustände simulieren. Wichtige ISM-Parameter wie SIP-/CIPZähler und der Dynamic Lifetime Indicator – dynamische Anzeige der Lebensdauer – lassen sich ebenfalls überprüfen.

In-situ-Trübungssensoren liefern Streulicht-Messwerte in Echtzeit für Zellsuspensionen. Die Korrelation mit einer optischen Dichtemessung ist sehr gut, da die Trübung einer Zellsuspension in direktem Zusammenhang mit der Zellmasse steht. Wenn die Trübung bekannt ist, kann die Aktivität der Mikroorganismen in einer kontinuierlichen Zellkultur über die Nährstoffzufuhr und die Erntemenge aus dem Bioreaktor geregelt werden. Wenn dieses Aktivitätsmodell in den Prozess übernommen wird, dann sind In-situ-Trübungsmessungen ebenfalls konsistent mit den Zielen der PAT.

ISM-Sensoren tragen zur Verbesserung der Chargenqualität bei und reduzieren außerplanmäßige Ausfallzeiten

Heftausgabe: Juni 2011
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Kurt Hiltbrunner , Pharma Markt Spezialist, Mettler Toledo

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Kurt Hiltbrunner , Pharma Markt Spezialist, Mettler Toledo
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