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Nah-Infrarot-Chemical Imaging-Analyse

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18.09.2008 Eine Methode, mit der sich nicht nur einzelne Substanzen, sondern auch deren Verteilung analysieren lassen, ist die Kombination aus Nah-Infrarot und Chemical Imaging. Mit ihr kann sowohl Struktur wie auch Zusammensetzung einer Formulierung bestimmt werden. Das System eignet sich für Pulver, Granulate und Tabletten und erlaubt einen Blick in das Produkt wie in den Prozess – und das je nach Anwendung in wenigen Sekunden oder Minuten.

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Nah-Infrarot-Chemical Imaging (NIR-CI) kombiniert die Methoden der Nah-Infrarot (NIR)-Spektroskopie und die Analyse der örtlichen Auflösung durch die Imaging Verfahren. Es liefert Daten, über die bestimmt werden kann, wo sich ein Stoff in einem Gemisch befindet und ebenso die Konzentration dieses Stoffes. Es ist eines der wenigen Werkzeuge, das zeigt, ob in einem Produkt Ansammlungen oder Aggregate einer Substanz oder einer Komponente vorliegen, die die Produktperformance beeinflussen können. Anwendung findet die Analysemethode insbesondere in der Pulver-, Granulat oder Tablettenherstellung. Hier eignet es sich zur Qualitätskontrolle und lässt wegen der hohen Analysegeschwindigkeit auch Rückschlüsse auf den Produktionsprozess zu.

Von der Punkt- zur Flächenanalyse

NIR-CI ist nicht nur geeignet, um die Zusammensetzung eines Gemisches zu bestimmen, sondern auch um die Heterogenität, die Struktur und die Art der Zusammensetzung des Produktes zu untersuchen. Die Methode eignet sich für Pulver, Granulate, Tabletten (flache und gewölbte) wie auch für gefärbte Produkte. Wenn nur wenige Wellenlängen von Interesse sind, dauert die Analyse nur wenige Sekunden. Eine Tablette oder ein Aliquot eines Pulvers kann als Ganzes untersucht werden. Bei Auffälligkeiten können dann weitere Analysen mit höherer Vergrößerung folgen.

Für Labor- und Prozessanwendungen

Die NIR– Spektroskopie bestimmt die Unterschiede in den optischen Absorptionsbanden insbesondere von C-H, N-H, O-H tragenden Gruppen durch die Messung der Absorption im Bereich von ~1200 bis 2450nm. Als Lichtquelle dient eine einfach zu konfigurierende Quarz-Halogenlampe. Bilder werden unter Nutzung einer zweidimensionalen Matrix aufgenommen. Diese Matrixanordnung ist ein wichtiges Kriterium der NIR-CI Analysegeräte und macht das Bewegen der Proben in Relation zum Detektor unnötig, beschleunigt somit die Messung. Moderne NIR-CI Systeme lassen sich so konfigurieren, dass entweder kleinflächige Proben, zum Beispiel einzelne Granulate, oder auch großflächige Proben, beispielsweise ein ganzer Blisterstreifen, untersucht werden können. Sollte ein komplettes Spektrum nötig sein, dauert das einige Minuten. Reichen jedoch ein paar definierte Wellenlängen aus, ist die Messung in ein paar Sekunden geschehen. Diese Flexibilität ermöglicht den Einsatz des NIR-CI sowohl für QA/QC Anwendungen mit hohem Probendurchsatz als auch für einzelne, in die Tiefe gehende Laboranwendungen.

Analyse der NIR-CI Daten

Eine Frage, die im Zusammenhang mit NIR-CI immer wieder gestellt wird, ist, wie die enormen Datenmengen ausgewertet werden. Zigtausend Spektren, die während einer einzigen Messung aufgenommen werden, machen eine effiziente Datenanalyse notwendig. Dazu bietet sich ISys an, ein Datenanalysepaket für die mit Chemical Imaging gewonnenen Daten. Es nutzt fortschrittliche mathematische Methoden, ist jedoch größtenteils über ein anwenderfreundliches graphisches Interface zu bedienen. Statistik und andere Berechnungstools erlauben die einfache Extraktion sowohl der chemischen als auch der morphologischen Daten und liefern dadurch ein objektives Gesamtbild der Schlüsselparameter wie zum Beispiel der Heterogenität.

Einzelne Domains oder gesamte Verteilung statistisch analysieren

Die Analyse einer koffeinhaltigen Tablette lässt erkennen, wie das Koffein auf bzw. in der Tablette verteilt ist. Das Histogramm dieses aufgenommen Bildes zeigt die Mengenverhältnisse der Daten und in Verbindung mit dem Bild die Datenvielfalt. Pixel in definierten Konzentrationsbereichen wurden aus Gründen der besseren Darstellung gruppiert. Der Vorteil dieser Präsentation ist, dass der Anwender Histogrammwerte zur objektiven Beurteilung heranziehen kann. Zum Beispiel ist der Mittelwert der Verteilung proportional zur Gesamtkonzentration des Koffeins in der Tablette, vergleichbar mit Werten, die mit HPLC oder mit Single Point NIR Spektroskopie ermittelt werden. Die jedoch durch CI zusätzlich verfügbar gemachte Information ist die Verteilung in der Probe. Die Beschreibung dieser Verteilung mittels der Standardabweichung des Histogramms liefert Information über die Heterogenität der Probe. Eine enge Verteilung steht für eine bessere Homogenität. Vergleicht man Mittelwert und Standardabweichung, können Proben objektiv anhand von Zahlen beurteilt werden, ohne aufgrund subjektiver Bildbetrachtungen und Interpretationen Entscheidungen treffen zu müssen.

Zudem lassen sich einzelne Bereiche oder Domains der Oberfläche detaillierter analysieren. Für manche Anwendungen mag die Größe und die Fläche der Domain wichtig sein, während für andere die Verteilungsstatistik, welche die Heterogenität quantifiziert, signifikant ist.

Einsatz in der Prozesskontrolle

Bei Tablettierungs- und Granulierungsprozessen spielt das Prozesswasser häufig eine entscheidende Rolle sowohl für den erfolgreichen Ablauf als auch für die Endpunkterkennung des Prozesses. Hydroxylgruppen zeigen starke NIR Absorption und bilden charakteristische Banden bei 1930nm, die geeignet sind Wasser in einer Probe zu detektieren. Mit NIR-CI ist es sogar möglich, zwischen Wasser, das an Probenkomponenten angelagert ist, (Ausbildung von Hydraten) oder Wasser, das sich sonst in der Probe befindet (freies Wasser), zu unterscheiden, da gebundene Hydrate Unterschiede im NIR Spektrum zeigen.

Die zweiten Ableitungen der aufgenommenen Spektren zeigen, dass der Peak vom freien zu gebundenen Wasser deutlich verschoben ist. Zudem lassen sich aus der Analyse der Oberfläche und der innenliegenden Schichten Unterschiede in den Herstellungsbedingungen ableiten. Neben einem unterschiedlichen Wassergehalt einer Probe von zwei Tabletten konnte auch festgestellt werden, wo sich das Wasser befindet. In diesem Fall zeigte sich, dass die Feuchtigkeit vorwiegend in der äußeren Schicht und weniger im Kern enthalten ist.

Fazit

Die Informationen über Zusammensetzung und Verteilung von Substanzen in Pulvern, Granulaten und Tabletten, die mit NIR-CI gewonnen werden, ermöglichen, die Formulierung selbst und Entwicklung pharmazeutischer Prozesse besser zu verstehen. Die Geschwindigkeit der Messdatenerfassung, die automatisierte Datenanalyse und das breit gefächerte Spektrum generierter Informationen können dazu genutzt werden, die Reproduzierbarkeit einer Formulierung und des Prozesses zu überprüfen und sicherzustellen.

Auch können Veränderungen, wie der Wechsel einer Zulieferung von Rohmaterial oder Änderungen im Produktionsprozess, festgestellt und deren Auswirkungen auf Produktqualität und Produkt-Performance evaluiert und beurteilt werden. Dabei kommt der Geschwindigkeit der Analyse besondere Bedeutung zu.

Heftausgabe: September-Oktober 2008
Linda Kidder,  Product Manager Chemical Imaging Systems, Malvern Instruments

Über den Autor

Linda Kidder, Product Manager Chemical Imaging Systems, Malvern Instruments

Linda Kidder, Product Manager Chemical Imaging Systems, Malvern Instruments

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