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Nassmahlung von Pharmawirkstoffen im Containment

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18.06.2012 Die Partikelgrößenverteilung kann die pharmakologischen Eigenschaften eines Wirkstoffes vorteilhaft beeinflussen. Insbesondere bei schwer wasserlöslichen Wirkstoffen rückt die Partikelzerkleinerung daher mehr und mehr in den Fokus und wird zu einem vielversprechenden Ansatzpunkt bei der Entwicklung von Pharmawirkstoffen. Die Nassmahlung in einem geschlossenen Prozess bietet entscheidende Vorteile.  

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Entscheider-Facts Für Anwender

  • Die Nassmahlung bietet Vorteile hinsichtlich Anlagensicherheit und beim Schutz des Bedienpersonals, weil keine Feinstäube freiwerden.
  • Weitere Kennzeichen sind der geringere Produktverlust und die präzisere Feindosierbarkeit der Wirkstoffsuspension.
  • Jetzt wurde eine GMP-gerechte Rührwerkskugelmühle (RWKM) als Kernkomponente zur Nassmahlung von Pharmawirkstoffen in einem vollkommen geschlossenen System entwickelt.
  • Diese GMP-RWKM-Prozessanlage unterstützt den Anwender dabei, Kontaminationen zu vermeiden und den Reinigungsprozess zu automatisieren; dies sind die Grundlagen für einen validierbaren Prozess.

Bei der Partikelgrößenverteilung können beispielsweise feinere Wirkstoffpartikel zu einer schnelleren oder erhöhten Wirksamkeit führen, weil die Bioverfügbarkeit erheblich verbessert wird. Darüber hinaus fördert eine gleichmäßig enge Partikelgrößenverteilung die Dosierbarkeit.

Die Vorteile der Nassmahlung

Der entscheidende Vorteil der Nassmahlung ist die Möglichkeit, Partikel kleiner als 1 µm zu erzeugen. Und das mit sehr guter Reproduzierbarkeit und zu vergleichsweise niedrigen Investions- und Betriebskosten. Zusätzlich bietet die Nassmahlung handfeste Vorteile beim Schutz des Bedienpersonals und bei der Anlagensicherheit, weil im Gegensatz zur Trockenmahlung keine Feinstäube entstehen. Dies wird insbesondere beim Vermahlen von aktiven und hochaktiven Stoffen in der Produktion geschätzt. Weitere Vorteile gegenüber konkurrierenden Verfahren sind der geringere Produktverlust und die präzisere Feindosierbarkeit der Wirkstoffsuspension.

Vollkommen geschlossene Anlage

Das Ziel des hier vorgestellten Projekts war die Entwicklung einer GMP-Prozessanlage mit einer Rührwerkskugelmühle (RWKM) als Kernkomponente zur Nassmahlung von Pharmawirkstoffen in einem vollkommen geschlossenen System. Die neue GMP-Anlage bleibt auch dann vollkommen geschlossen, wenn verschiedene Produktbatches mit unterschiedlichen Mahlkörperfüllungen nacheinander verarbeitet werden sollen.

Die besondere Herausforderung dabei war die Automatisierung einer vollständigen und reproduzierbaren Mahlkörperentleerung aus dem geschlossenen System heraus. Dagegen muss der Mahlraum in konventionellen Anlagen für die Mahlkörperentleerung geöffnet werden. Die neue GMP-RWKM-Prozessanlage hat somit den entscheidenden Vorteil, dass alle Prozessschritte validierbar sind.

Das Konzept für eine GMP-RWKM- Prozessanlage

Die einzelnen Komponenten der Anlage werden über ein visualisiertes Anlagenkonzept mit Touch-Screen-Bedienung (8) gesteuert. Über den Mahlkörperbefüllungsstutzen (6) wird der Mahlraum (1) gravimetrisch mit Mahlkörpern befüllt. Mithilfe einer totraumfreien Schlauchquetschpumpe (3) wird die Wirkstoffsuspension im Zirkulationsbetrieb vom Produktvorratsbehälter (5) in den Mahlraum und zurück gefördert, bis die benötigte Produktfeinheit erreicht ist. Das fertige Produkt wird anschließend in den Produktsammelbehälter (9) gepumpt.

Nach dem Reinigen der GMP-Anlage werden die Mahlkörper in den Mahlkörpersammelbehälter (7) entleert, ohne dass der Mahlraum geöffnet werden muss. Das bedeutet, alle Prozessschritte – einschließlich der Mahlkörperbefüllung und insbesondere der Mahlkörperentleerung – erfolgen bei geschlossener Anlage.

Die Bedienung der GMP-Anlage erfolgt mithilfe von vorab programmierten Prozessschritten: Die wesentlichen Schritte sind das Inertisieren der gesamten Anlage, das Befüllen des Mahlraums mit Mahlkörpern, das Befüllen der Anlage mit der Produktcharge, das Nassmahlen, die Probenentnahme, die Produktentleerung, die Reinigung aller Komponenten (WIP bzw. CIP optional), die Mahlkörperentleerung und das abschließende Spülen (Trocknen optional) der Anlage.

Darüber hinaus ist es auch jederzeit möglich, der Produktcharge während des laufenden Mahlbetriebs Hilfsstoffe beizugeben. Zur Kontrolle der Temperaturen während des Mahlens sind Einrichtungen vorgesehen, die es erlauben, ein vorab definiertes Temperaturprofil zu fahren. Um das Anforderungsprofil zu erfüllen, musste die Mahlraumgeometrie vollkommen neu konstruiert werden.

Der neue Mahlraum wurde in senkrechter Bauweise ausgeführt, dass ein gravimetrische Befüllen des Mahlraums über den Mahlkörperbefüllungsstutzen in einem einzigen Arbeitsschritt und bei völligem Stillstand der Mühle erfolgen kann. Herzstück dieser Neuentwicklung sind jedoch die Mahlraumgestaltung für den Produkteintritt und die Mahlkörperentleerung, die mithilfe nur eines einzigen Prozessstutzens realisiert werden konnten. Zu diesem Zweck musste der Mahlraum an die Strömungsverhältnisse sowohl beim Mahlbetrieb als auch beim Entleerungsbetrieb angepasst werden.

Die vollständige Mahlkörperentleerung wird sichergestellt, weil die Dyno-Acceleratoren eine hydrodynamische Rückwärtsströmung im Mahlraum aufbauen, die die Mahlkörper mitführt und ohne Hilsmaßnahmen von außen aus dem geschlossenen System austrägt. Nach dem Entleeren der Mahlkörper kann die gesamte Anlage in geschlossenem Zustand gespült werden und steht damit für die Verarbeitung eines Folgebatches zur Verfügung.

Die neu entwickelte GMP-RWKM-Prozessanlage unterstützt somit das Bestreben, Kontaminationen zu vermeiden und den Reinigungsprozess zu automatisieren; dies sind die Grundlagen für einen validierbaren Prozess.

Erfolgreich getestet

Die neu entwickelte GMP-RWKM-Prozessanlage wurde als Funktionsmuster gefertigt und im Rahmen eines wissenschaftlichen Projektes zur Beladung von Liposomen mit Pharmawirkstoffen unter Praxisbedingungen erfolgreich getestet. Außerdem zeigen weiterführende Versuche mit schwer wasserlöslichen Wirkstoffen, dass Endfeinheiten im Nanometerbereich gezielt und reproduzierbar erreicht werden können. Weitere Informationen über die Wirkstoffbeladung von Liposomen mithilfe der neuen Prozessanlage gibt während der Achema der Vortrag „Production of drug loaded liposomes with a novel stirred bead mill“, am 19. Juni, 12.30 Uhr, Raum Alliance, Halle 4B, von Prof. Dr.-Ing. Berndt Joost (Institut für Pharma Technology).

Achema 2012 Halle 6.0  – C17

Heftausgabe: Juni 2012

Über den Autor

Pascal Hug, Area Sales Manager
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