Viele Wege führen nach Rom

Ökonomisch und ökologisch optimerte Pharma-Auftragssythese

21.12.2010 Custom Manufacturing steht für die zuverlässige und termingerechte Bereitstellung von Substanzen, die kompetente Auswahl der Synthesewege sowie Verfahrensentwicklung und -optimierung. Nicht nur Ausbeute, Produktqualität und Reaktionszeiten können so optimiert werden. Es wird auch möglich, die anfallenden Abfallmengen und den Energiebedarf zu minimieren und so ökonomisch und ökologisch attraktive Reaktionswege zu beschreiten.

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Thermische Nachverbrennungsanlage zur zuverlässigen, redundant ausgelegten Abgasbehandlung der Swern-Oxidation (Bild: saltigo)

Custom Manufacturing von pharmazeutischen Intermediaten und Wirkstoffen hat sich zu einem Milliarden-Euro-Markt entwickelt. Verantwortlich dafür ist nicht nur der Bedarf von innovativen, aufstrebenden Pharmafirmen, sondern auch die kontinuierlich zunehmenden Outsourcing-Bestrebungen der „Big Pharma“-Unternehmen.

Die Anforderungen all dieser Kunden erfüllen zu können, erfordert mehr als nuur synthetische Erfahrung und ein umfassendes Portfolio an Technologien und Apparaten. cGMP-Anforderungen flexibel und in jedem Synthesemaßstab zu erfüllen, gehört ebenfalls längst zu den Selbstverständlichkeiten. Innovative Synthesen im Kundenauftrag umfassen daher immer ein Servicepaket, das je nach Kundenwunsch vom Synthesedesign über Verfahrensentwicklung und -optimierung sowie Produktion bis zur Unterstützung bei der Registrierung und Zulassung reicht. Fast immer existiert mehr als nur ein einziger praktikabler Syntheseweg für ein Zielmolekül. Nur umfassendes chemisches Wissen und langjährige Erfahrung erlauben es, unter kundenspezifischen Randbedingungen die jeweils optimale Lösung zu finden. Und selbst dann entscheidet die detaillierte verfahrenstechnische Umsetzung wesentlich darüber, wie zeit- und kosteneffizient das Zielmolekül produziert werden kann. Welche Potenziale dabei neue und bisweilen unkonventionelle Vorgehensweisen erschließen können, zeigen die folgenden Beispiele.

Lösemittelfreie Carbonsäurechlorid-Synthese

Die Carbonsäurechloride der Tri- und Tetrafluorobenzoesäuren sind wich?tige Synthesebausteine verschiedener? Fluorchinolon-Antibiotika. Die relative Reaktionsträgheit der elektronisch deaktivierten Aromaten bildete hier den Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Verfahrens, das keinerlei Lösemittel erfordert. Dabei werden je Ansatz rund 4 t der festen Carbonsäure in einem 6-m3-Rührkessel vorgelegt und Thionylchlorid im Überschuss zugesetzt. In der Anfangsphase sorgt die Gasentwicklung für das Durchmischen des Ansatzes; erst im weiteren Verlauf der Reaktion wird dann die Mischung aufgrund der Bildung des flüssigen Säurechlorids sowie der Lösemittelwirkung des Thionylchlorids rührbar. Dennoch verläuft die Reaktion zu jedem Zeitpunkt eigensicher, weil sie stark endotherm ist und nur durch Wärmezufuhr von außen aufrechterhalten werden kann.

Darüber hinaus kann die Reaktion ohne einen der sonst häufig erforderlichen Katalysatoren, wie beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt werden. Das führt zu einem reineren Produkt und vermeidet vor allem die Bildung carzinogener Folgeprodukte dieser Formamide sowie das Anreichern des Katalysators bei erneutem Einsatz der Destillate. Das als Abgas entstehende Schwefeldioxid/Chlorwasserstoff-Gemisch wird in einem zweistufigen Wäscher behandelt. Zunächst wird mit heißem Wasser der Chlorwasserstoff ausgewaschen und die dabei gebildete Salzsäure entsorgt. Der Schwefeldioxid-Strom wird in einem zweiten Wäscher mit Natronlauge behandelt. Das gebildete Natriumbisulfit wird als Reduktionsmittel in anderen Synthesen eingesetzt.

Nach Reaktionsende wird zunächst das Thionylchlorid unter leicht vermindertem Druck abgezogen. Es wird im nächsten Ansatz erneut eingesetzt. Anschließend wird das Säurechlorid im zunehmenden Vakuum unter Temperaturerhöhung abdestilliert. Die Ansätze können mit einer Zykluszeit von wenigen Tagen gefahren werden. Kampagnen von insgesamt rund 100?t Produkt erfordern weniger als drei Monate. Die überwiegende Mehrzahl der Ansätze konnten dabei sukzessive ohne Zwischenreinigung des Reaktionskessels gefahren werden. Dabei verblieb der geringe Destillationsrückstand jeweils im Kessel. Darin reichern sich vor allem einige Nebenkomponenten aus dem Einsatzmaterial sowie verschiedene Säureanhydride an. Die Gesamt-Produktausbeute einer Kampagne ist nahezu quantitativ. Am Ende bleiben je 100?t Produkt weniger als 500?kg feste bzw. flüssige Abfälle zurück, die entsorgt werden müssen.

Das Verfahren zeichnet sich durch ein preiswertes Reagenz, einfache Reaktionsführung, geringe Abfallmengen, teilweise als Rohstoff nutzbare Abgase und minimalen Energieaufwand bei der destillativen Aufarbeitung aus. Es konnte in der Praxis bereits mehrfach erfolgreich auf Chlorierungen anderer aromatischer Carbonsäuren übertragen werden.

Maßgeschneiderte Oxidation eines Hydroxy-tetrahydrocarbazols

Das Keton 4 (1,2,4,9-Tetrahydro-3H-carbazol-3-on) ist ein wichtige Zwischenstufe, zum Beispiel für die Synthese verschiedener Analgetika und Antiallergika. Für die Oxidation des sekundären Alkohols im 3-Hydroxy-tetrahydrocarbazol in Gegenwart einer ungeschützten Aminogruppe eignen sich nur wenige Reaktionen. So gelingt zum Beispiel eine Oppenauer-Oxidation, die Umsetzung mit Tetramethylpiperidin-1-oxyl (TEMPO), mit Wasserstoffperoxid unter Phasentransfer-Bedingungen oder mit Hypochlorit in Acetonitril/Wasser nur in schlechten Ausbeuten oder gar nicht.

Einzig die Swern-Oxidation ergibt befriedigende Ausbeuten. Allerdings erfordert die klassische Reaktion mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid (DMSO) Temperaturen deutlich unter 0?°C und ergibt ein Abgasgemisch aus Kohlenmonoxid, Kohlendioxid und Dimethylsulfid. Deshalb wurde der modifizierten Swern-Reaktion mit Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (pyr.SO3) in DMSO/Triethylamin der Vorzug gegeben, die bei etwa 8?°C abläuft und als einziges flüchtiges Abfallprodukt Dimethylsulfid ergibt, das im Stickstoffstrom aus dem Reaktionsgemisch ausgetrieben wird.

Kampagnen bis zu 10?t wurden in der Praxis bereits erfolgreich beendet. Bei einer typischen Ansatzgröße von 500?kg im 6-m3-Kessel ergaben sich Zykluszeiten von wenigen Tagen. Das Ausgangsprodukt wird in DMSO/Triethylamin vorgelegt, dann wird portionsweise unter gleichzeitiger Kühlung ein Überschuss des hygroskopischen pyr.SO3 über einen als Schleuse ausgelegten Fallschacht unter Stickstoffdruck zudosiert. So kann ein Entweichen des äußerst unangenehm riechenden Dimethylsulfids – Geruchsschwellenwert rund 50?mg/m3 – sicher vermieden werden.

Das mit einem Stickstoffstrom aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernte Dimethylsulfid – immerhin ungefähr 170?kg je Ansatz – wird im Normalfall direkt der Abgasverbrennungsanlage zugeleitet, die über eine leistungsfähige Rauchgas-Entschwefelungseinheit verfügt. Damit das übel riechende Abfallprodukt auch bei einem eventuellen Ausfall der Verbrennungseinheit nicht in die Umwelt gelangen kann, steht während der Kampagnen ständig ein Wäschersystem mit Chlorbleichlauge zum Einsatz bereit, auf das der Abgasstrom binnen weniger Sekunden umgeleitet werden kann. Die großzügig dimensionierte Kapazität dieses Wäschers wird ständig durch Messen des Redoxpotenzials überwacht. Die Reaktionsmischung wird wässrig aufgearbeitet und das Keton 4 durch Filtration isoliert.
Auch die Swern-Oxidation zeichnet sich durch wenige, einfache Teiloperationen aus. Die geschlossene Fahrweise und das redundante Abgas-Entsorgungskonzept stellen sicher, dass selbst in unmittelbarer Nähe der Anlage keine Geruchsbelästigung entsteht.

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Für Auftraggeber

Synthesen im Kundenauftrag umfassen ein Servicepaket, das je nach Kundenwunsch vom Synthesedesign über Verfahrensentwicklung und -optimierung sowie Produktion bis zur Unterstützung bei der Registrierung und Zulassung reicht.
Die lösemittelfreie Carbonsäurechlorid-Synthese zeichnet sich durch ein preiswertes Reagenz, einfache Reaktionsführung, geringe Abfallmengen, teilweise als Rohstoff nutzbare Abgase und minimalen Energieaufwand bei der destillativen Aufarbeitung aus.
Die Oxidation eines Hydroxy-tetrahydrocarbazols durch die modifizierte Swern-Oxidation zeichnet sich durch wenige, einfache Teiloperationen aus. Die geschlossene Fahrweise und das redundante Abgas-Entsorgungskonzept stellen sicher, dass selbst in unmittelbarer Nähe der Anlage keine Geruchsbelästigung entsteht, weder für Mitarbeiter noch für Anwohner.

Heftausgabe: Produzieren im Kundenauftrag 2010
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Über den Autor

Dr. Karsten von dem Bruch, Business Line Pharma, Process Development Saltigo
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