Seeing is believing

Partikelgrößen- und Partikelformanalyse mit Dynamischer Bildverarbeitung

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19.09.2013 Welche Methode ist die genaueste? Die Partikelgrößenverteilungen von Pulvern und Granulaten pharmazeutischer Wirk- und Hilfsstoffe werden üblicherweise durch Siebanalyse, mikroskopische Analysen oder Laserbeugung ermittelt. Diese Methoden sind in der Pharmakopöe beschrieben und werden in Pharmalabors weltweit standardmäßig eingesetzt.

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Entscheider-Facts für Betreiber

  • Die Dynamische Bildanalyse „berechnet" nicht die Partikelgrößenverteilung auf Basis indirekter Größenmessungen, sondern liefert präzise, direkte Informationen zu Länge, Breite und Form jedes einzelnen Partikels.
  • Zusätzlich zu den berechneten Mittelwerten für die Größenverteilung sind die Bilder der Partikel verfügbar, um einen echten Eindruck von der Größe und Form der Probe zu bekommen.
  • Die Dynamische Bildanalyse liefert schneller präzisere Informationen als die etablierten Verfahren und ist daher für die Qualitätskontrolle pharmazeutischer Produkte geeignet.

Seit kurzem bietet die Methode der Dynamischen Bildanalyse (DIA) im Bereich von Partikelgrößen oberhalb von 1 µm eine Alternative für die Partikelgrößen- und Partikelformanalyse von Pulvern, Granulaten und Pellets, aber auch für Partikel in Suspensionen. Eine Vielzahl von Untersuchungen zeigen deutlich die Vorteile dieser Methode gegenüber den etablierten Verfahren auf. Neben der Partikelgrößenanalyse mit sehr hoher Auflösung liefert die Bildanalyse auch wichtige Zusatzinformationen zur Form der Partikel. Einige Pharma-Unternehmen haben bereits das Potenzial der Dynamischen Bildanalyse erkannt und entsprechende Geräte in ihren Labors für Forschung und Entwicklung bzw. die Qualitätskontrolle installiert. Diese werden beispielsweise für die Analyse von multipartikulären Darreichungsformen eingesetzt.

Das Prinzip der Dynamischen Bildanalyse
Die Dynamische Bildanalyse funktioniert grundsätzlich wie ein Mikroskop: Eine Kamera erstellt vergrößerte digitale Abbildungen von Partikeln, die dann anschließend von einer Software analysiert werden, die die Größen- und Formparameter von jedem einzelnen Partikel im Bild berechnet.

Im Vergleich zur konventionellen Mikroskopie ergeben sich bei der Dynamischen Bildanalyse aber zwei wichtige Unterschiede: Die konventionelle Mikroskopie zur Partikelgrößenbestimmung ist eine statische Methode, d. h. die Partikel liegen stabil auf dem Objektträger und bewegen sich in Bezug auf die abbildende Optik nicht. Die Dynamische Bildanalyse hingegen erfasst die Partikel in Bewegung. Es wird ein Partikelstrom – etwa im Freifall – in einem Druckluftstrahl oder in einer an der Kamera vorbeiströmenden Flüssigkeit erzeugt, von dem in schneller Abfolge Abbildungen gewonnen werden.

Daraus leitet sich der zweite Unterschied ab. Die Dynamische Bildanalyse erfasst üblicherweise mehr als 10.000 Bilder/min, während bei der statischen Analyse nur einige wenige Abbildungen ausgewertet werden.

Bild 1 zeigt den prinzipiellen Aufbau einer Optik für die Dynamische Bildanalyse. Eine Probe bewegt sich als Partikelstrom durch das Messfeld. Von einer Seite werden die Partikel von einer Lichtquelle beleuchtet, während eine Kamera sie von der anderen Seite aufnimmt. Dadurch entstehen Partikelabbildungen als Schattenprojektion. Die Software wertet die Schattenprojektionen der Partikel aus, um die Größenverteilung aller Partikel in der Probe in kürzester Zeit zu bestimmen. Einige Hundert Partikel werden pro Bild in Echtzeit ausgewertet. Moderne Systeme wie der Camsizer und der Camsizer XT sind mit zwei Kameras mit unterschiedlicher Auflösung ausgerüstet, um einen weiten Messbereich abzudecken: Eine Kamera mit hoher Auflösung ist für die Analyse feiner Partikel optimiert, die andere erfasst die größeren Partikel aufgrund des größeren Sichtfeldes mit hoher statistischer Sicherheit. Mit dem Camsizer XT werden mehr als 275 Bilder/s erfasst.

Mit der dynamischen Methode der Bildanalyse existiert damit ein Tool, mit dem sich auch statistisch relevante Mengen von mehreren Millionen Partikeln innerhalb kurzer Zeit erfassen lassen. Auf diese Weise erhält man reproduzierbare und statistisch relevante Ergebnisse nicht nur für die mittlere Partikelgröße, sondern beispielsweise auch für kleinste Anteile von Unterkorn oder von Überkorn.

Vorteile der Dynamischen Digitalen Bildanalyse
Die Dynamische Digitale Bildanalyse zählt bezüglich der Messmethode zur Kategorie der Einzelpartikelmessverfahren, d.h. die Daten zu Partikelgröße- und Partikelform werden direkt an jedem einzelnen abgebildeten Partikel erfasst. Demgegenüber sind die Laserbeugung und die Siebanalyse Kollektivmessverfahren, d.h. für die Partikelgröße charakteristische Messdaten werden an vielen Partikeln gleichzeitig als überlagertes Signal gewonnen. Durch die direkte Messung am Einzelpartikel ergibt sich für die Bildanalyse eine wesentlich höhere Auflösung bei der Messung von Größenverteilungen, außerdem wird die Messung der Kornform möglich.

Ein entscheidender Vorteil von Geräten, die wie der Camsizer die Dynamische Bildanalyse nutzen, ist die Möglichkeit, identische Ergebnisse zur Siebanalyse zu erhalten. Das erleichtert die Einführung dieser schnelleren, genaueren und zeitsparenden Methode und macht Änderungen der Produktspezifikationen überflüssig.

Nachweis von Agglomeraten bei der Herstellung von Pellets
Die Herstellung pharmazeutischer Pellets erfolgt in der Regel durch Prozesse wie Granulation, Extrusion mit nachfolgender Sphäronisation, sowie Beschichtung. Ziel ist es, dabei möglichst enge und homogene Korngrößenverteilungen von runden Partikeln herzustellen. Bei Granulation und Beschichtung ist die Bildung von Agglomeraten ein unerwünschter Nebeneffekt. Agglomerate können sich negativ auf die Produkteigenschaften auswirken, zum Beispiel zu Veränderungen in den Löseeigenschaften und der Freisetzungskinetik der Wirkstoffe führen. Daher wird in der Regel die Anzahl der Agglomerate für jede Produktcharge streng kontrolliert. Mit dem Camsizer lassen sich bereits Anteile von Agglomeraten bestimmen, die unter 0,05 % liegen.

Weder die Laserbeugung noch die Siebanalyse sind geeignet, Agglomerate bereits in solch geringen Anteilen zuverlässig zu detektieren. Laserbeugungsgeräte können Agglomerate aufgrund des Messprinzips erst ab einer Konzentration von rund 2% erfassen. Das Gleiche gilt auch für Unterkorn, also etwa einen zu detektierenden Staubanteil. Kleinere Mengen werden von der Software im Zweifel gar nicht erfasst.

Auch die Kornformerkennung spielt in diesem Zusammenhang eine wichtige Rolle. Stäbchenförmige Partikel können beispielsweise weder mit der Siebanalyse noch der Laserbeugung sicher detektiert werden.

Zuverlässige Schichtdickenmessung bis < 1µm
Verschiedene Beschichtungsschritte bei der Herstellung heterogener Pellets erfordern eine präzise Dickenmessung der aufgebrachten Schichten. Die Gesamtdosis der Wirkstoffschicht wird über ihre Dicke bestimmt und die Dicke anderer funktioneller Schichten kann die Wirkstofffreisetzung und den Auflösungsvorgang steuern. Die Wirkstofffreisetzung ist umgekehrt proportional zur Dicke der freisetzungsbestimmenden Filme sowie proportional zur Oberfläche der Partikel.

Mit Dynamischer Bildanalyse können Veränderungen von < 1µm in mittleren Schichtdicken bereits zuverlässig bestimmt werden. Das Verfahren bietet sowohl eine hohe Auflösung als auch eine hervorragende statistische Absicherung, da sehr viele Partikel in sehr kurzer Zeit gemessen werden. Die Siebanalyse hingegen bietet nur eine geringe Auflösung, da es in der Regel nur wenige Größenklassen für den engen Messbereich der beschichteten Granulate gibt. Traditionelle mikroskopie-basierte Techniken wie SEM oder statische Lichtmikroskope bieten zwar eine hervorragende Auflösung, dies aber nur für wenige Partikel.

Mit der Dynamischen Bildanalyse lassen sich sowohl die Partikelgröße als auch die Partikelform in einer Messung bestimmen. Die „Rundheit“ oder „Länglichkeit“ sowie die „Oberflächenrauheit“ können für verschiedene Stadien des Beschichtungsprozesses verglichen werden. In Bild 6 lässt sich erkennen, dass die wirkstofffreien Starterpellets eine eher längliche Form hatten, die dann im Laufe der Beschichtung runder wurde.

Fazit: Seeing is believing: die Dynamische Bildanalyse „berechnet“ nicht die Partikelgrößenverteilung auf Basis indirekter Größenmessungen, sondern liefert präzise, direkte Informationen zu Länge, Breite und Form jedes einzelnen Partikels. Zusätzlich zu den berechneten Mittelwerten für die Größenverteilung sind die Bilder der Partikel verfügbar, um einen echten Eindruck von der Größe und Form der Probe zu bekommen. Genau wie bei einem Mikroskop, aber optimiert für die Messung von Millionen von Partikeln in kurzer Zeit. Die Dynamische Bildanalyse liefert schneller präzisere Informationen als die etablierten Verfahren und ist daher für den Einsatz in der Qualitätskontrolle pharmazeutischer Produkte geeignet.

Weiterführende Literatur zum Thema

  • l Grant Heinicke and Joseph B. Schwartz, „Particle Size Distribution of Inert Spheres and Pelletized Pharmaceutical Products by Image“, Pharmaceutical Development and Technology Vol. 9, No. 4, pp. 359-367, 2004
  • l Grant Heinicke, Frank Matthews, Joseph B. Schwartz, „The Effects of Substrate Size, Surface Area, and Density on Coat Thickness of Multi-Particulate Dosage Forms“, Pharmaceutical Development and Technology, 1:85-96, 2005
  • l Grant Heinicke, Joseph B. Schwartz,
  • „Assessment of Dynamic Image Analysis as a Surrogate Dissolution Test for a Coated Multiparticulate Product“, Pharmaceutical Development and Technology, 11:403

 

Hier erfahren Sie mehr zum Thema Partikelgröße

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Heftausgabe: September 2013
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Jörg Westermann, Retsch Technology

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Jörg Westermann, Retsch Technology
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