Schneller am Markt

Partikelgrößenanalyse im Zyklus der pharmazeutischen Entwicklung

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06.06.2012 Hoher Wettbewerb in der pharmazeutischen Industrie fordert geeignete analytische Technologien, um Produkte schneller auf den Markt zu bringen und effizienter herstellen zu können. Die Laserbeugung zur Partikel-größenmessung ist dabei eine der führenden Technologien, die den Entwicklungszyklus eines Medikaments in jeder Phase unterstützt.

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Entscheider-Facts Für Anwender

  • Anforderungen der Pharma-Industrie mit einer stärkeren Betonung der effizienten Herstellung verändern die analytischen Anforderungen. Der Fokus liegt auf mehr fundiertem Verständnis untermauert durch Quality by Design, Prozess-Design und dem Einsatz von PAT.
  • Partikelgröße und Partikelgrößenverteilung sind wichtige Merkmale der partikulären Materialien, deren Messung wie ein roter Faden durch den Entwicklungszyklus führt.
  • Zusatzinformationen werden durch andere Charakterisierungstechniken, wie bildgebende Verfahren und chemische Identifikation, dem Ergänzen der Größendaten mit Form-Informationen und der Analyse der physischen Verteilung der chemischer Spezies im Produkt gewonnen. In der Entwicklung eingesetzt bringen diese ergänzenden Verfahren diese häufig schneller voran.
  • Beim Transfer der Produkte in die Produktion kommt es jedoch auf einfache und schnell durchzuführende Analysen an, die trotz allem genügend Aussagekraft haben. Partikelgrößenbestimmung mit Laserbeugung ist daher oft der Parameter der Wahl zur routinemäßigen Überwachung und QC.

Der Entscheidungsbaum 3 in der ICH6A – der Leitlinie, die Spezi-
fikationen, Prüfverfahren und Kriterien für die Akzeptanz neuer Wirkstoffe und Produkte beschreibt – zeigt ein einfaches Diagramm mit großer Auswirkung. Er erklärt, dass für jede feste Darreichungsform oder für Produkte, die nicht gelöste Wirkstoffe enthalten, Kriterien für die Akzeptanz der notwendigen Partikelgröße festgelegt werden müssen, da die Partikelgröße für eine große Anzahl wichtiger Faktoren entscheidend ist.

Dissolution, Löslichkeit und Bioverfügbarkeit werden dabei als von der Partikelgröße beeinflusste Kriterien hervorgehoben, wie auch die Content Uniformity und Stabilität. Der Leitfaden weist auch darauf hin, dass die Größenverteilung Einfluss auf die Verarbeitbarkeit der Formulierung und deren Erscheinungsbild haben kann. Diese vielfältigen Abhängigkeiten von der Partikelgröße zeigen, warum deren Bestimmung in der Pharma-Industrie von so großer Bedeutung ist, von der Entwicklung über Produktion hin zur Qualitätssicherung.

Die bevorzugte Technologie für die Partikelgrößenanalyse ist für viele pharmazeutische Anwendungen die Laserbeugung. Sie hat sich im gesamten Pharma-sizing-Spektrum etabliert, denn schnell, nicht zerstörend und für die Automatisierung zugänglich lassen sich die große Mehrheit pharmazeutischer Pulver, Suspensionen, Emulsionen und Sprays analysieren, angefangen vom Labor bis hin zur Produktionsüberwachung. Die jüngsten Fortschritte in der Gerätetechnologie ermöglichen eine noch effizientere Nutzung der Laserbeugungsanalyse und deren wesentlicher Vorteile.

Eine Methode für „alle“

Durch den Bedarf an Daten sind Partikelgrößenanalysatoren in pharmazeutischen Labors ständig im Einsatz. Dabei gibt es zwei Herausforderungen: die Handhabung eines breiten Spektrums an Proben und die Anzahl verschiedener Anwender mit unterschiedlichem Ausbildungsstand und Level an Erfahrung. Einfache, sichere Bedienbarkeit ist deswegen ein wichtiges Merkmal moderner Geräte und der Schlüssel zu mehr Produktivität.

Der Ausgangspunkt jeder Analyse ist eine robuste und geeignete Messmethode. Moderne Analysegeräte – vertreten durch den Mastersizer 3000 – zeigen einen neuen Ansatz, der das erleichtert. Leistungsmerkmale wie eine einzige Schnittstelle mit sofortigem Feedback zur Steuerung und Überwachung aller Funktionen des Systems machen es möglich, dass während der Methodenentwicklung die Einstellungen zum Steuern der Messung direkt optimiert werden können, die Wiederholbarkeit der Messungen schnell und effizient erkannt wird und die Anforderungen nach <429>-Standards zügig erfüllt werden. Ist die Methode erstellt, wird sie gespeichert, und die Standard Operating Procedure (SOP)-gesteuerte Bedienung sorgt dafür, dass sie immer richtig angewendet wird.

Zusätzlich erlauben intelligente Werkzeuge, die Qualität der Daten zum Zeitpunkt der Messung zu beobachten und weisen Benutzer darauf hin, wenn Ungereimtheiten auftreten – sei es eine nicht akzeptable Konzentration, unangemessene Abschattung oder andere kritische Daten. Dies ist jedoch nicht nur in der Methodenentwicklung sondern bei jeder Messung der Fall. So können alle Benutzer, unabhängig von ihrem Grad an Erfahrung, moderne Systeme einfach und erfolgreich nutzen und die fortschrittliche Software steigert die Produktivität.

Doch auch Hardware-Entwicklungen spielen eine wesentliche Rolle. Das Umschalten zwischen der Analyse nasser und trockener Proben, was im Pharma Umfeld häufig vorkommt, wurde sehr leicht gemacht. Eine der wichtigsten Errungenschaften für die pharmazeutische Analytik ist die Erweiterung der Trockenmessung auf eine breitere Anzahl an Proben, von leicht zerbrechlichen bis kohäsiven Materialien.

Effiziente Trockenmessung

In der Regel sollen bei der Partikelgrößenanalyse Daten für die primären Partikel und nicht für agglomerierte Materialen ermittelt werden. Entsprechende Probendispergierung im Vorfeld ist daher entscheidend. Das Dispergieren von Proben im trockenen Zustand – im Gegensatz zur Nassdispergierung – ist schnell sowie einfach und belastet auch die Umwelt nicht, da kein Dispergiermittel notwendig ist. Wenn irgend möglich ist es die bevorzugte Option für feuchtigkeitsempfindliche Materialien. Ob die Trockenmessung möglich ist, hängt jedoch stark von der Möglichkeit der Dispergierung und den Eigenschaften der Partikel ab.

Bei einer Trockendispergierung kann die Kollision der Teilchen mit einer Impaktionsfläche ein sehr wirksames Mittel zum Aufbrechen von Agglomeraten sein, aber manche Materialien können dadurch auch beschädigt werden. Neuere Dispergiersysteme eliminieren Impaktionsflächen und dispergieren durch Partikel-Partikel-Kollisionen und Scherung. Dies führt zu einer sanften, aber effektiven Dispergierung, die die Trockenmessung für eine größere Anzahl an Proben möglich macht, als es mit der traditionellen Impaktions-Methode möglich war. Für empfindliche pharmazeutische Wirkstoffe ist dies ein bedeutender Fortschritt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle Elemente der modernen Laserbeugungsmessung zur Partikelgrößenanalytik so optimiert wurden, dass die Vorteile des Verfahrens noch vielseitiger und sicherer genutzt werden können.

Für pharmazeutische Anwendungen zählen besonders die schnelle und präzise Messung über einen sehr weiten dynamischen Messbereich und die Möglichkeit, zwischen Probentypen zu wechseln sowie die soft- und hardwareseitige Benutzerführung zur Methodenentwicklung und Anwendung.

All dies bildet die Grundlage zur Partikelgrößenoptimierung und der sinnvollen Definition der Partikelgrößenspezifikation. Diese begleitet letztendlich das Produkt mit dem Einsatz der geeigneten Messmethode und des Monitorings auf dem Weg von der Entwicklung bis hin zur Vermarktung.

Den Feinanteil von Laktoseproben bestimmen

Die Messung der Partikelgröße von einer Reihe von Laktose-Proben, trocken dispergiert, zeigt, wie die Fähigkeiten eines Laserbeugungssystems die Arbeit in der pharmazeutischen Entwicklung unterstützen.

Jede einzelne Laktoseprobe, die gemessen wird, wurde aus verschiedenen relativen Anteilen an feinem und groben Material hergestellt. Die präzise Auflösung der Mengen des Materials in jeder Kornfraktion über den gesamten Messbereich der Laserbeugung ist eine technische Herausforderung. Jedoch ist sie keine Spielerei zum Selbstzweck, um die Funktionalität theoretisch zu belegen, sondern von großer praktischer Bedeutung.

Viele Routine-Proben in pharmazeutischen Labors sind polydispers. Der Grund dafür ist in einigen Fällen, dass der Wirkstoff deutlich feiner ist als der Hilfsstoff oder weil selbst im Wirk- oder Hilfsstoff feine und grobe Partikel enthalten sind, um das Verhalten der Formulierung zu optimieren.

Die Verwendung von Laktose als Hilfsstoff für orale und inhalative Arzneiformen ist weit verbreitet. In beiden Fällen muss die Partikelgröße und Größenverteilung auf jeden Fall streng kontrolliert werden, um die Wirksamkeit zu gewährleisten.

Bei der Tablettenherstellung können die Partikelgröße und die Partikelgrößenverteilung die Pulverfließfähigkeit in der Presse und das Kompressionsverhalten beeinflussen; sowohl die Verarbeitungsgeschwindigkeit als auch Content Uniformity und Qualität der fertigen Tabletten hängen davon ab. Bei Trockenpulver-Inhalator (DPI)-Formulierungen hingegen gilt eine geringe Menge an Feinanteil (< 5 bis 10%) als anerkannte Methode zur Verbesserung des Sprühverhaltens, um eine verbesserte Drug-Delivery zu erreichen. Die Entmischung ist ein potentielles Risiko bei der Herstellung beider Darreichungsformen, DPIs und Tabletten, wobei die Qualität der Mischungen auch von der Partikelgröße und Größenverteilung abhängig ist.

Achema 2012 Halle 4.1 – D59

Heftausgabe: Juni 2012
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Carl Levoguer, Product Marketing Manager - Laser Particle Sizing and Imaging, Malvern Instruments.

Über den Autor

Carl Levoguer, Product Marketing Manager - Laser Particle Sizing and Imaging, Malvern Instruments.
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