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P+F-Trendbericht: Füll- und Verschließmaschinen

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12.06.2008 Ob für Ampullen, Vials oder Fertigspritzen – die Ansprüche der Pharmazeuten an Füll- und Verschließmaschinen steigen stetig. Flexibilität und hoher Automatisierungsgrad stehen dabei im Vordergrund, denn noch immer ist das Optimierungspotenzial in der pharmazeutischen Industrie groß. Der Kostendruck ist nach wie vor enorm und erfordert verstärkt Maschinenkonzepte, die die individuellen Zielsetzungen der Hersteller optimal unterstützen. Welche Strategien und Technologien gefragt sind, erfahren Sie hier.

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Auch wenn das Gesundheitswesen in Deutschland schon seit Jahren kränkelt, auf den Markt für Füll- und Verschließmaschinen hat das keinen Einfluss. Deutsche Hersteller sehen sich als Technologieführer im weltweiten Wettbewerb. Der VDMA schätzt das deutsche Produktionsvolumen an Pharmaproduktions- und Pharmaverpackungsmaschinen auf mehr als 800Mio.Euro.

Bereits in früheren Trendberichten haben wir die wesentlichen Trends wie

  • höhere Ausbringung,
  • Muli-use-Anlagen für verschiedene Verpackungsvarianten,
  • Automatisierung und Robotereinsatz,
  • Einsatz von Isolator und Barrieretechnik sowie
  • Gefriertrocknung

beschrieben (siehe Kasten „Download“). Was hat sich auf diesem Gebiet in den letzten Jahren getan? Angesichts des steigenden Wettbewerbsdrucks – Stichwort Generika – ist hohe Produktivität nach wie vor oberstes Gebot.

Automatisierung heißt dasSchlüsselwort

Die Zeiten, in denen die Produktionskosten in der Pharmaindustrie keine Rolle zu spielen schienen, sind lange vorbei. „Operational Excellence“ heißt das Stichwort. Neben hoher Leistung fordern die Unternehmen auch einen hohen Automatisierungsgrad. „Mit steigender Ausbringung von Primärabfüllanlagen nimmt natürlich auch der Bedarf an automatischen Abnahmeeinrichtungen zu“ weiß Klaus Schreiber, Leiter Produktmanagement bei Bosch in Crailsheim. Hinzu kommt: „Die hohen Anforderungen an die Produktqualität erfordern einen gut kontrollierbaren und reproduzierbaren Prozess. Das lässt sich nur durch Automatisieren lösen“, erklärt Jens Groninger, Geschäftsführer bei Groninger. Automatische Systeme werden vor allem bei Anlagen mit großen Flaschen und hoher Leistung oder bei monoformatigen Hochleistungsanlagen installiert. Aus Gründen der pharmazeutischen Sicherheit wird vor allem bei besonders kritischen Prozessen in der Sterilabfüllung automatisiert, um den Menschen als potenzielle Kontaminationsgefahr auszuschließen. Das ist beispielsweise bei der automatisierten Beladung eines Gefriertrocknungssystems der Fall. „Kein Kunde wäre in der Lage, eine manuell gefahrene Charge zu verkaufen. Daher ist er gezwungen, sicher zu automatisieren“, so Jens Gemmecker, Sales Manager Freeze Drying bei Optima Group Pharma. Gerade die Komplexität der Rezepturen und der umgebenden Rezeptparameter erfordert ein umfassendes Prozesswissen. Aufgrund der Anpassung der bestehenden Regelungen in Annex 1 wird die Installation von automatischen oder semiautomatischen Be-und Entladesystemen zur Notwendigkeit werden.

Die Bedienung der Anlagen erfolgt durch Mitarbeiter, die über SOPs (Standard Operating Procedures) agieren und den Prozess im Hintergrund nicht gänzlich überblicken können. „Im Bereich der Be- und Entladung werden Abstriche höchstens aus Budgetgründen gemacht. Ansonsten ist der Trend zur vollen Automatisierung jedoch nicht aufzuhalten“, unterstreicht sein Kollege Matthias Poslovski, Director Technical Sales bei Optima Group Pharma. An Isolatorlinien ist der Automatisierungsgrad sehr hoch, um Eingriffe so weit wie möglich vermeiden zu können. Den höchsten Automatisierungsgrad jedoch haben Karpulen- und Bulkspritzenanlagen erreicht, bei denen von der Packmittelaufgabe bis zur Entnahme des fertig verarbeiteten Packmittels – auch während des An- und Leerfahrens – keine Eingriffe mehr erforderlich sind. Dort, wo der Mensch beim Abfüllen von hochaktiven Substanzen geschützt werden soll, bedingen Barrieresysteme einen höheren Automatisierungsgrad aufgrund des eingeschränkten Zugriffs durch das Betreiberpersonal.

Nester liegen im Trend

Ausbringleistungen von 1000 Spritzen pro Minute sind heute schon möglich. „Wir streben die vollautomatische Produktionslinie an“ verdeutlicht Werner Wieland, Leiter Konstruktion F&E bei Bausch+Ströbel. „Darüber hinaus ist die Prozessüberwachung entscheidend. Hier werden automatische Inprozesskontrollen (IPC) auch im Hochleistungsbereich eingesetzt“ ergänzt Matthias Poslovski. Damit werden Spritzen zerstörungsfrei Tara und Brutto verwogen. Scada-Systeme dienen darüber hinaus der statistischen Erfassung und Kontrolle sämtlicher Vorgänge, vor allem auch im Sinne der betriebswirtschaftlichen Bewertung der Prozesseffizienz.

Der Trend geht zur nestweisen Verarbeitung. Bei diesem Konzept werden sterile und füllfertige Einmalspritzen im Nest, die vom Hersteller in sterilitätserhaltenden Umverpackungen angeliefert werden, verarbeitet. Für den Verarbeiter entfällt dadurch der technisch aufwendige Reinigungs- und Sterilisationsprozess. Gegenüber „Bulkware-Spritzen“ zeichnet sich die Nestlösung durch einen vergleichsweise geringen Platzbedarf und hohe Flexibilität aus. „Der Vorteil der nestweisen Verarbeitung liegt in der Flexibilität der Packmittelvarianten und den geringeren Investitionskosten für den Pharmazeuten“, so Wieland. Entscheidend bei der Wahl zwischen Nest- und Bulkware-Verarbeitung ist das vom Pharmazeuten gewünschte Sterilisationsverfahren. Wieland schätzt den Anteil der nestweisen Verarbeitung von Spritzen auf derzeit rund 80% der neu installierten Verarbeitungslinien.
Allerdings verliert das beste Automatisierungskonzept an Sinn, wenn das Umrüsten zu viel Zeit in Anspruch nimmt. Kürzere Umrüstzeiten konnten durch automatische, programmgesteuerte Formatanpassung von Stationen und das werkzeuglose Austauschen von Formatteilen anstelle von Einstellarbeiten erreicht werden. „Dadurch können auch Fehler bei den Formateinstellungen reduziert werden“, versichert Werner Wieland. Zum Umrüsten zählen im Sterilbereich neben dem Wechsel von Formatteilen oder produktberührenden Teilen vor allem auch Reinigung und Dekontamination. Bei der Gestaltung von Wechselteilen kommt es darauf an, dass diese handlich, leicht, werkzeugfrei und gut zugänglich für Wechsel bzw. Reinigung sein müssen. Gerade bei Barrieresystemen, bei denen vielfach mit Handschuhen operiert werden muss, sind Ergonomie und Design der Maschine entscheidend dafür, dass das Umrüsten schneller vonstatten geht. Bei produktberührenden Teilen lässt sich ein zunehmender Bedarf an Einmal-Systemen erkennen, um die aufwendige Reinigung und Reinigungsvalidierung zu sparen.

Flexible Konfigurationsmöglichkeiten auf dem Vormarsch

Die Entscheidung des pharmazeutischen Herstellers, eine Multi-use Abfüllanlage oder eine Monoformatlinie einzusetzen, ist natürlich individuell von dessen Gegebenheiten abhängig. Sie wird durch die Anzahl der verschiedenen Produkte bzw. Formate bestimmt, von den Chargengrößen und letztendlich auch von der Anzahl der vorhandenen Abfüllanlagen insgesamt. Größere Impfstoffhersteller betreiben eher vollautomatisierte Hochleistungsanlagen, oft auch unter Isolatoren. Lokale Impfstoffhersteller, wie etwa staatliche Serumbetriebe, arbeiten vorrangig im mittleren Leistungsbereich und fahren mehrere Produkte und Formate auf einer Linie. Bei Lohnherstellern, die für ihre Flexibilität bekannt sind, gibt es sowohl Anlagen im Monoformatbereich als auch Multi-use-Linien, die teilweise täglich umgestellt werden. „Maschinen mit flexiblen Konfigurationsmöglichkeiten erlauben dem Betreiber, schnell auf die sich ständig verändernden Anforderungen des Pharmamarktes zu reagieren“, betont Jens Groninger.

Die Effizienz einer neuen Hochleistungsanlage steigt dabei mit zunehmender Einsatzzeit: Materialfluss und Logistik zu der Linie hin bzw. von ihr weg werden im Betrieb optimiert. Das Personal lernt im Umgang mit den neuen Maschinen dazu hinsichtlich der Einrichtung, des Betriebs, der Reinigung und Wartung. Schnittstellenprobleme der Anlage mit dem Umfeld, aber auch die Übergänge und Prozesse zwischen den einzelnen Maschinen einer Linie werden im Dauerbetrieb ständig optimiert. Hierzu Klaus Schreiber: „Das gilt prinzipiell zwar auch für eine Multi-use- Anlage, aber bei einer Mono-Linie gibt es hierzu natürlich mehr Möglichkeiten und Ansatzpunkte.“
Heutzutage sind sehr viele Gefriertrocknungsanlagen oder Fülllinien Mehrprodukte-Anlagen. Viele in den letzten Jahren hergestellte Produkte, vor allem biotechnologische Präparate und verschiedene Impfstoffe, sind nur durch Gefriertrocknung ausreichend haltbar zu machen. Die Nachfrage steigt entsprechend, auch wenn der Aufwand für die Produktion mit Gefriertrocknung entsprechend hoch ist. Für die Gefriertrocknung ist PAT (Process Analytical Technology) ein Dauerthema, genauso wie auch im Bereich komplexer Füll- und Verschließmaschinen die Bedeutung der automatischen Inprozesskontrolle sowie optischer Inspektionen zunimmt. Optimierungsbedarf besteht bei Gefriertrocknunganlagen vor allem hinsichtlich des Energieverbrauchs. Dass dazu durchaus noch Potenzial vorhanden ist, weiß Optima Group Pharma aus Gesprächen mit Kunden; gemeinsam plant man, eine Studie zu diesem Thema durchzuführen.
Der Qualifizierungsaufwand ist für beide Anlagentypen ähnlich, der Zeitbedarf hingegen ist für die Validierung deutlich höher. Der Aufwand für Validierung und Dokumentation eines Herstellverfahrens ist immens und in den letzten zehn Jahren sprunghaft gestiegen. „Jeder spezifische Produktzyklus sowie die zugehörige Reinigung sind zu validieren“, erklärt Jens Gemmecker. Zeit und Kosten kann der Hersteller durch Outsourcen zum Anlagenbauer sparen. Bei Bosch erreicht der Lieferanteil für Qualifizierungs- und Validierungsdienstleistungen bei neuen Anlagen teilweise zweistellige Prozentbereiche vom gesamten Projektvolumen. Das Unternehmen beschäftigt dafür Projektleiter, die beim Kunden vor Ort die Qualifizierungsdienstleistungen überwachen und in enger Abstimmung mit ihm die verschiedenen Aktivitäten koordinieren. Bei Optima sieht man seitens des Anlagenherstellers Einsparungspotenziale für Validierung und Qualifizierung durch Standards, die für die Qualifizierungspakete entwickelt werden müssen. Damit kann im Bereich der Erstellung der Papiere und auch in der Ausführung erheblich an Aufwand eingespart werden. Hierzu Matthias Poslovski:„Auch mit dem Tool „Risikoanalyse“ erhalten Hersteller die Möglichkeit, den Aufwand der Qualifizierung zu beschränken.“

Isolator, Containment oder RABS?

Barrieresysteme – gleichgültig, ob Isolatoren, Containments oder RABS (Restricted Access Barrier System) – für Abfüllanlagen sind stark auf dem Vormarsch. Wurden 1990 nur rund 5% der Wirkstoffe in der chemischen und pharmazeutischen Industrie auf Sicherheitswerkbänken, Laminar-flow-Kabinen oder Isolatoren gehandhabt, sind es heute bereits rund 40% – mit steigender Tendenz. Eine zunehmende Anzahl von Pharmazeuten rüsten derartige Barrieresysteme auf bestehenden Abfüllanlagen nach, wobei das im Einzelfall einen hohen Anteil an projektspezifischen Anpassungen bedeuten kann. Monolinien eignen sich tendenziell besser für die Isolatortechnik, schon aufgrund der langen Zykluszeiten zur Dekontamination vor jedem neuen Produktionsstart. Für Multi-use-Anlagen mit häufigeren Umstellen von Format bzw. Produkt wird zunehmend die RABS-Technologie eingesetzt. Sie bietet unter Beachtung der Hygienevorschriften eine höhere Flexibilität für Format- bzw. Produktumstellungen. Allerdings sind die Anforderungen an die Reinraumklasse in der Umgebung der Füllmaschine höhes als beim Isolator.

Der Isolator wird hauptsächlich zur Verarbeitung von toxischen und hochtoxischen Produkten und bei Hochleistungsanlagen eingesetzt. Isolatoranlagen bieten bestmögliche Prozesssicherheit hinsichtlich Personen-, Produkt- und Umweltschutz. Ein Handikap sind die hohen Investitionskosten: Wer nicht auf diese Technologie angewiesen ist, wird auf ihren Einsatz verzichten.

Welche Verpackungsform hat die Nase vorn?

Die Ampulle hat einen hohen Anteil in Zweitländern, aber auch in Industrieländern, in denen vielfach der Hospitalmarkt mit Generika bedient wird. Der Trend zur Einmalspritze ist jedoch ungebrochen, sie ist zumindest in Industrieländern nach wie vor der Spitzenreiter. Mit ihr werden Anwendungsfehler auf ein Minimum beschränkt, sie enthält exakt die zu injizierende Menge, während Vials und Ampullen mindestens um 10% überfüllt werden müssen. Es liegt auf der Hand, dass mit Einmalspritzen bei einem Batch mehr Einheiten gefüllt werden können als bei Vials oder Ampullen. Selbst empfindliche oder hochviskose Produkte können mit einer Einmalspritze relativ problemlos verabreicht werden. „Wir stellen einen deutlichen Trend hin zum direkten, sterilen Abfüllen in vorsterilisierte Spritzen fest“, konstatiert Matthias Poslovski. „Am Markt sind sie als Prefilled Syringes bekannt. Außerdem nimmt die Bedeutung von Safety Devices stark zu.“

Vom Anlagenbauer zum Partner

Die Beratung bei Projektierung und Engineering hat in den letzten Jahren einen deutlich höheren Stellenwert bekommen, nicht zuletzt auch aufgrund der höheren Komplexität der Anlagen insgesamt. Der Anlagenbauer ist zum Lösungsanbieter geworden. In manchen Fällen setzen Pharmazeuten auch externe Beratungsdienstleister ein oder haben eigene Engineeringabteilungen, insbesondere Global Players. „Ein professionelles Projektmanagement für Kundenaufträge wird inzwischen durchgehend von den Pharmazeuten von uns Lieferanten gefordert. Bosch hat das bereits Mitte der 1990er Jahre unter dem Begriff Promic eingeführt. ‚Project Management in Crailsheim‘ steht für die Projektabwicklung“, unterstreicht Klaus Schreiber. Speziell die Gefriertrocknungstechnik ist extrem beratungsintensiv.

Der After-sales-Service wird gerade bei Neuinvestitionen als Beurteilungskriterium herangezogen und ist die stärkste Waffe des Vertriebs nach dem Motto „Die erste Maschine verkauft sich über den Vertrieb, jede weitere über den Service“, so Jens Gemmecker. Der Anlagenbauer ist Dienstleister von der ersten Projektstudie über Realisierung, Qualifizierung, Modifizierungen zur Anpassung an neue Packmittel, Reparatur und Wartung bis hin zur Außerdienststellung. Größter Wert wird auf Zuverlässigkeit, Schnelligkeit und Qualität gelegt. Wer hier punktet und über einen guten Ruf verfügt, hat auf jeden Fall einen Wettbewerbsvorteil.

Schnelles Troubleshooting

Und was ist, wenn‘s mal klemmt? Bis noch vor wenigen Jahren bevorzugten es die Pharmazeuten, einen Mechaniker kommen zu lassen – eine zeit- und kostenintensive Angelegenheit. Telediagnose war mehr oder weniger verpönt; es fehlte an Akzeptanz, weil man befürchtete, dass Dritte über diese Schnittstelle etwas über den Betrieb in Erfahrung bringen könnten. Dies hat sich gründlich gewandelt. Die Gefahr eines unberechtigten Zugriffs besteht heute nicht mehr; die Systeme sind geschützt. Ein schnelles Troubleshooting lässt sich nur unter Einsatz dieser modernen Kommunuikationsmöglichkeiten realisieren. „Heute nutzen rund 90% unserer Kunden diesen Service“, so Jens Groninger. Das Tool wird im Hause Optima nicht nur bei unvorhergesehenen Anlagenstillständen genutzt, sondern auch „bei Updates von gewünschten Sotwareänderungen unter Berücksichtigung von Change Control“, unterstreicht Matthias Poslovski.

Fazit: Die wichtigsten Aspekte bzw. Trends bei Füll- und Verschließmaschinen betreffen

  • einen höheren Automatisierungsgrad, auch beim Umrüsten,
  • Nester und Einwegspritzen,
  • Gefriertrocknung,
  • Containment,
  • vom Machinenlieferanten zum Life-cycle-Partner.

Die nestweise Verarbeitung liegt heute schon bei rund drei Viertel in der Spritzenverarbeitung; Tendenz steigend
Hohe Anforderungen an die Produktqualität erforderneinen gut kontrollierbarenund reproduzierbaren Prozess
Der Anlagenbauer muss heutzutage Lösungsanbieter sein; insbesondere der Aftes-sales-Service hat einen sehr hohen Stellenwert
Für Multi-use-Anlagen mit häufigerem Umstellen von Format bzw. Produkt wird zunehmend die RABS-Technologie eingesetzt

„Den klassischen Maschinenbauer gibt es heute nicht mehr, wir sind vielmehr Partner“
Werner Wieland. Konstruktionsleiter F&E bei Bausch+Ströbel
„Der Trend zur vollen Automatisierung ist nicht aufzuhalten“
Matthias Poslovski, Director Technical Sales bei Optima Group Pharma
„Das Optimierungspotenzial beim Energieverbrauch von Gefriertrocknungsanlagen gilt es auszuschöpfen“
Jens Gemmecker, Sales Manager Freeze Dryingbei Optima Group Pharma
„Konzepte mitflexiblen Konfigurationsmöglichkeiten sind aufdem Vormarsch“
Jens Groninger, Geschäftsführer bei Groninger
„Der Trend geht eindeutig zur Nestspritze mit sehr hohen Wachstumsraten“
Klaus Schreiber, Leiter Produktmanagement bei Bosch in Crailsheim

Heftausgabe: Juni 2008
Birgit Lind , Redaktion

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