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P+F-Trendbericht Pharmawasser

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26.03.2009 Wasser ist einer der wichtigsten Ausgangsstoffe in der pharmazeutischen Produktion. Als Schlüsselkomponente hat es entscheidenden Einfluss auf die Produktqualität. Was tut sich derzeit bei PW, HPW und WFI? Über Trends in Sachen Pharmawasser hat die Redaktion von Pharma+Food mit Hersteller- und Anwenderseite gesprochen.

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Ob Purified Water (PW), Highly Purified Water (HPW) oder Water for Injection (WFI) – eines ist ihnen gemeinsam: Als Ausgangsstoff für die Aufbereitung der verschiedenen Wasserqualitäten ist zwingend Trinkwasser vorgeschrieben. Das Wasser muss den Anforderungen der Trinkwasserverordnung entsprechen. Bei modernen Anlagen geschieht die Aufbereitung in vier Schritten: Vorbehandlungsstufe, Zusatzaufbereitung, Endaufbereitung und schließlich Lagerung und Verteilung. Die einschlägigen Arzneibücher schreiben nicht nur das Ausgangsmedium vor, sondern auch die Qualität und das entsprechende Herstellungsverfahren.

Welches Verfahren für welcheWasserqualität?

Für PW wurden bis vor etwa zehn bis zwanzig Jahren Ionentauscher eingesetzt. Das Verfahren hat zwar in einigen Industriezweigen heute noch eine gewisse Bedeutung, doch die große Oberfläche der Harze kann stark verkeimen. Aus diesem Grund haben sich Membranverfahren, wie sie auch für HPW eingesetzt werden, mittlerweile etabliert. Membranverfahren zeichnen sich durch eine sehr hohe Rückhalterate in Bezug auf Verunreinigungen aus. „Organische Verunreinigungen, wie beispielsweise TOC, werden mit der Umkehrosmosemembran zu 95% zurückgehalten, kolloidale Partikel sogar zu 100%“, weiß Folker Jabs, Prokurist bei Wilhelm Werner Reinstwassertechnik. Der Trend geht aufgrund der geringen Anfälligkeit gegen Rohwasserschwankungen klar in Richtung Elektrodeionisation (EDI). Hierzu Christian Stark, Leiter Marketing und Kommunikation bei Christ: „Im Gegensatz zu der früher verbreiteten doppelstufigen Umkehrosmose ist dieses Verfahren deutlich zuverlässiger, was das Einhalten der Reinwasserspezifikationen angeht.“ Bei High Purified Water ist meist noch eine Ultrafiltration nachgeschaltet, um pyrogenfreies Wasser sicherzustellen, oder eine zweite Umkehrosmosestufe, um die mikrobiologischen Spezifikationen sicher einhalten zu können.

WFI darf in Europa ausschließlich durch Mehrkolonnendestillation hergestellt werden. „Bei der Druckkolonnendestillation richtet sich die Anzahl der Kolonnen nach der Größe der Anlage; weitere Kolonnen reduzieren den Energie- und Kühlwasserbedarf“, erklärt Hans-Hermann Letzner, Geschäftsführer von Letzner Pharmawasseraufbereitung. Außerhalb Europas sind Thermokompressionsanlagen stark verbreitet. In den USA und in Japan sind für die WFI-Herstellung neben der Destillation auch Membranverfahren zugelassen.
Bei Sanofi-Aventis stehen zwei große Destillationsanlagen, die 34m3 WFI pro Stunde herstellen können; täglich werden knapp 500m3 WFI benötigt. „HPW haben wir vor Jahren abgebaut, weil wir wegen Final Rinse immer Probleme mit den Behörden hatten“, erklärt Peter Weber, Betriebsingenieur Pharma Energien bei Sanofi-Aventis. „Wir destillieren unser Wasser komplett als WFI.“ Final Rinse aus HPW-Anlagen, auch wenn die Wasserdaten über Jahre WFI-Qualität nachweisen konnten, wurde von den verschiedenen Behörden bzw. bei Inspektionen immer wieder bemängelt – daher die Entscheidung, ganz auf WFI aus Destillation umzustellen.

Wie viel Automatisierung muss sein?

Zur sicheren Einhaltung der Produktqualität stellt die Pharmaindustrie auch an die Betriebssicherheit von Pharmaanlagen hohe Anforderungen. Dies gilt vor allem in Hinblick auf die Anlagenverfügbarkeit und das strikte Einhalten der Qualitätsparameter. Wenn diese nicht eingehalten werden, dann hat das nicht nur Betriebsunterbrechungen zur Folge; oftmals müssen auch ganze Chargen verworfen werden. Um diese Produktqualität sicherzustellen, darf bei einem so sensiblen Produkt wie Pharmawasser nicht an der Ausführung der Wasseraufbereitungsanlage gespart werden, so Folker Jabs. Qualitätsbeeinträchtigungen werden bei Werner durch ausgereifte Automatisierungskonzepte in Kombination mit Datenerfassungs- und Auswertesystemen nahezu ausgeschlossen.
Insbesondere thermisch sanitisierbare Anlagen sind hoch automatisiert und bieten ein hohes Maß an mikrobiologischer Sicherheit. Darüber hinaus hat eine thermische Sanitisierung den Vorteil, dass sich dieser Prozess validieren bzw. dokumentieren lässt. Bei der chemischen Sanitisierung muss dieser Vorgang vom Bediener durchgeführt und auch später überprüft werden. Bei der thermischen Sanitisierung erreicht man einen wesentlich höheren Optimierungsgrad als bei der chemischen Variante. Nach der Meinung von Christian Stark wird bei kleineren Anlagen gern auf die „chemische Keule“ zurückgegriffen, denn die Installationskosten für eine thermische Sanitisierung sind hoch. Tanja Löhe, Business Unit Manager Pharma bei Elga Berkefeld, Teil von Veolia Water Solutions & Technologies, ist jedoch der festen Überzeugung: „Der Trend geht immer mehr zu komplett heißwassersanitisierbaren Anlagen.“ Nach ihrer Ansicht wird ein Kostenunterschied zwischen verschiedenen Anlagenkonzepten eher durch Werkstoffe und Automatisierungsgrad bedingt.

Auch beim Thema Standardisierung gehen die Meinungen der Hersteller weit auseinander. Folker Jabs vertritt die Meinung,dass eine generelle Standardisierung nicht im Sinne des Anlagenbetreibers liegen kann: „Hierdurch werden die Anpassungsmöglichkeiten an die kundenspezifischen Betriebsverhältnisse stark eingeschränkt.“ Es sollten, so Folker Jabs, jedoch nur langzeitig erprobte Systembausteine zum Einsatz kommen. Dies betrifft insbesondere die Verfahrenstechnik sowie Softwareelemente und Anlagenkomponenten. Hans-Hermann Letzner teilt diese Meinung nicht:„Die Anlagen haben einen sehr hohen Standardisierungsgrad; individuelle Anpassungen sind meistens sinnvoll.“ Elga Berkefeld sieht einen Vorteil in standardisierten Anlagen, denn hier ist ein höherer Automatisierungsgrad und eine benutzerfreundlichere Bedienung möglich, da die Softwareentwicklungskosten auf mehrere Anlagen verteilt werden. Hinzu kommt, so Tanja Löhe: „Wenn eine Anlage einen hohen Automatisierungsgrad hat und nicht standardisiert ist, fällt der Aufwand für Projektierung und Validierung wesentlich umfangreicher aus.“
Peter Weber ist absolut kein Freund solcher standardisierten Systeme: „Ich habe immer wieder den Eindruck, dass da häufig nur die billigsten Komponenten verbaut werden, die den Anforderungen aber nicht genügen – nur um den Preis niedrig zu halten.“

Edelstahl oder PVDF?

Auch bei der Werkstofffrage gehen die Ansichten auseinander. Edelstahlsysteme haben zweifellos die größere Bedeutung; der metallische Werkstoff hat bei Pharmazeuten immer noch den besseren Ruf. In der Schweiz hingegen ist der Kunststoff PVDF bereits sehr verbreitet, vor allem bei Ringleitungssystemen. Bei Letzner Pharmawasseraufbereitung wird im Anlagenbau generell Edelstahl verwendet. „Im Ringleitungsbau vermeiden wir PVDF, weil sonst ein unnötiger Materialmix entstehen würde“, so Hans-Hermann Letzner. Folker Jabs gibt zu, dass bei Ringleitungen PVDF die wirtschaftlichere Variante ist. „Sind beim Kunden aber Edelstahlsysteme im Einsatz, wird man kaum mit PVDF erweitern können.“ Aus seiner Sicht sind jedoch auch Materialkombinationen denkbar, zum Beispiel die Erzeugungsanlage selbst in PVDF und das Lager- und Verteilsystem in Edelstahl ausgeführt oder umgekehrt. Die Kriterien für die richtige Werkstoffwahl sind sehr umfangreich und müssen mit jedem Anwendungsfall neu bewertet werden, um eine optimale wirtschaftliche Lösung zu finden. Folker Jabs und Christian Stark halten den Hochleistungskunststoff für den besseren Werkstoff: „Unserer Meinung nach würde er in vielen Fällen Vorteile bieten.“ In der Projektierungsphase sollte der Werkstoff PVDF immer in Betracht gezogen werden, er besitzt die deutlich günstigeren Oberflächeneigenschaften, beispielsweise in Bezug auf Ionen- und TOC-Leach-out, und die Oberflächenrauigkeit von <0,25µm ist deutlich besser als der typische Ra-Wert (0,8µm) von Edelstahl.

Wie auch immer: Licht und Schatten gibt es bei beiden Werkstoffen. Bei PVDF ist es die Festigkeit und die Temperaturbeständigkeit, die seinen Einsatz limitiert, zum Beispiel bei Heißwassersystemen. Als Obergrenze gilt 85°C. Bei kaltgehenden Systemen steht seinem Einsatz nichts im Wege. Ein anderer Aspekt macht seinen Einsatz bei Sanofi-Aventis von vorneherein unmöglich: PVDF, von Haus aus ein teurer Werkstoff, würde das kilometerlange Leitungssystem unbezahlbar machen. Darüber hinaus ist die Ausdehnung des Materials derart groß, dass man Halbschalenträgersysteme und Kompensationsstücke in die Wegleitungen einbauen müsste. Hier ist eindeutig Edelstahl die bessere Wahl.
Zu den Nachteilen von Edelstahl gehört das Rouging. Die Ursachen für Rouging sind genauestens bekannt. Der rostrote Belag aus Eisenoxid entsteht aufgrund des Abtrags der chromdioxidhaltigen Oberfläche des Edelstahls. Rouging lässt sich in heißgehenden Edelstahlsystemen nie ausschließen. Es kann eventuell durch die Wahl höherwertiger Edelstähle und das Einhalten niedriger Delta-Ferritwerte im Schweißnahtbereich reduziert werden. Die Praxis hat jedoch gezeigt, dass Rouging niemals völlig verhindert werden kann. Ein Anti-Rouging-Konzept, von Letzner entwickelt, kann diese Form der Korrosion und damit die Häufigkeit der Derouging-Maßnahmen vermindern. Von Seiten der Behörden gibt es keine Vorgaben hinsichtlich eines regelmäßigen Derougings. Peter Weber, Sanofi-Aventis, ist froh darüber, denn nach spätestens zwei Jahren wären die Innenwände seiner Anlage wieder rot. Rouging ist lediglich ein optischer Makel, der auf die Wasserqualität keinen Einfluss hat. „Keiner kann von uns verlangen, das Rouging zu entfernen, solange das WFI allen Vorgaben entspricht“, meint Weber.

UV oder Ozon?

Maßnahmen, um mikrobiologisches Wachstum bei Lagern und Verteilen zu vermeiden, sind die UV-Entkeimungsanlage und die Ozonisierung. Ein hohes Maß an mikrobiologischer Sicherheit wird durch Ozonisieren erreicht. Die Investitionskosten für solche Anlagen liegen um ein Vielfaches höher über denen einer UV-Entkeimungsanlage. Ozon gast am oberen Wasserstand aus, daraus resultiert vor allem im oberen Behälterbereich eine sehr hohe Konzentration an Ozon. Und je länger das Wasser steht, desto weniger Ozon ist im Wasser gelöst. Insofern sollte die Lagerzeit möglichst kurz gehalten werden, wobei auch die Form des Behälters und die Art der Einbringung des Ozons eine Rolle spielen. In Kaltlagersystemen werden häufig UV-Entkeimungsanlagen eingesetzt. Hans-Hermann Letzner setzt eher auf UV-Systeme: „Beim Einsatz von Ozon sollte beachtet werden, dass Radikale und Peroxide entstehen, die einen Einfluss auf das pharmazeutische Produkt haben können. Die Messtechnik gestattet keine Messung von Ozon unterhalb von 3ppb. Nach unseren Erfahrungen ist der Einsatz von Ozon nicht notwendig. UV-Anlagen erzielen üblicherweise eine Wasserqualität von <1KBE/ml.“

Was tun, wenn‘s klemmt?

Ein Fall, den Pharmazeuten ungern erleben: Die Wasseraufbereitungsanlage macht Probleme. Kein pharmazeutisches Unternehmen kann es sich erlauben, dass die Anlage stillsteht. Da ist schnelle Abhilfe gefragt. Pharmaanlagen sind komplexe Systeme, und für einen ordnungsgemäßen und störungsfreien Betrieb ist es wichtig, dass das Betreiberpersonal eingehend geschult wird, um Systemfehler schon am Anfang oder im Ansatz zu erkennen und um Ausfälle damit auch zu vermeiden. Hier sieht Folker Jabs noch erhebliches Optimierungspotenzial. Zumindest muss der Anwender dafür sensibilisiert werden, dass auch eine vollautomatische Anlage kontrolliert werden muss. Es kann immer vorkommen, dass sich durch verschiedene Einflüsse die Wasserqualität verändert. Und das muss rechtzeitig im Vorfeld, bevor es wirklich zu Störungen kommt, erkannt werden. Keine Anlage zeigt von heute auf morgen schlechte Ergebnisse, Störungen kündigen sich meist lange vorher an. „Und dafür muss der Bediener geschult werden“, so Jabs. „In meinen Augen wird an dieser Stelle noch zu wenig getan.“ Diese Meinung vertritt auch Tanja Löhe: „Wartung wird immer wichtiger.“ Mögliche Störungen müssen innerhalb kürzester Zeit behoben werden. Unternehmen bevorzugen, so Löhe, die Wartung ihrer Wasseraufbereitungsanlagen durch Anbieter mit bundesweit flächendeckendem Servicenetz und schnellen Reaktionszeiten. So lassen sich erhebliche Kosten durch mögliche Unterbrechungen in der Produktion vermeiden.

Bei manchen Störungen ist der Betreiber jedoch überfordert, dann muss der Hersteller ran. Hier gibt es die Möglichkeit der Telediagnose. Für Christian Stark ist es heute Stand der Technik: „Aus meiner Sicht fordern immer mehr mittelständische und große Betriebe diese Möglichkeit der Unterstützung.“ Allerdings gibt er auch zu, dass es zu diesem Thema immer wieder Diskussionen gibt. Wie stark darf eingegriffen werden, inwieweit ist es erlaubt, Prozesswerte mitzulesen? Schließlich handelt es sich um sensible Daten und Parameter, die nicht verändert werden dürfen. Genau dieses Thema ist für Sanofi-Aventis das große Problem. Ein Zugriff von außen kommt für das Unternehmen nicht in Frage, lediglich eigenes Personal darf eingreifen. Es ist ausreichend geschult, denn mit dem After-sales-Service hat man bei manchem Hersteller schlechte Erfahrungen gemacht. Auf der anderen Seite gibt es auch rühmliche Ausnahmen, die rund um die Uhr zur Verfügung stehen. Dennoch: Hier scheint es noch Bedarf zur Verbesserung zu geben.

Wie die Energieeffizienz steigern?

Spätestens in Zeiten gestiegener Energiekosten ist es angebracht, Einsparmöglichkeiten zu erkennen und umzusetzen – sowohl auf Hersteller- als auch auf Betreiberseite. Das Bewusstsein für Nachhaltigkeit ist stärker geworden. Intelligente Lösungen zur Wärmerückgewinnung im Rahmen des Gesamtkonzepts und Nutzung der Energie aus Abschlämmwasser von Destillationsanlagen können sich in wenigen Monaten rechnen. Bei Christ setzt man auf Energierückgewinnungssysteme, bei denen überschüssige Energie wieder als Vorwärme genutzt werden kann. Auch die Wasserausbeute lässt sich steigern. Waren früher 60 bis 70% Gesamtausbeute üblich, so sind heute Systeme im Einsatz, die bei 90% Gesamtausbeute nur noch 10% Abwasser generieren. „Regelbare WFI-Anlagen benötigen nur die Energie, die gerade für die aktuelle Leistung gebraucht wird“, erklärt Christian Stark.

Bei Elga Berkefeld wird der Wärmeverlust an der Destillationsanlage für WFI selbst reduziert. Es handelt sich dabei um eine integrierte Mantelvorwärmung, die durch eine reduzierte Verrohrung auch den potenziellen Wärmeverlust vermindert. Tanja Löhe betont, dass die Investitionskosten prinzipiell mit den Betriebskosten über die Standzeit der Anlage zu vergleichen sind. „Kunden verlangen vermehrt nach solchen Berechnungen, um besser entscheiden zu können“, so Löhe.
Bei Wilhelm Werner ist der wichtigste Ansatzpunkt die Einsparung von Wasser selbst, betont Jabs. Der Wasserverbrauch ist in der Regel der Hauptkostenpunkt bei den Anlagen, deshalb sollte die Pharmawassererzeugung optimal auf die jeweiligen Betriebsbedingungen abgestimmt sein. Verbräuche, Stillstandszeiten, Spitzenabnahmen etc. sind Faktoren, die schon bei der Auslegung der Anlage berücksichtigt werden müssen. Damit sich kein Biofilm an der Oberfläche bildet, müssen die Anlagen kontinuierlich durchströmt werden. In Betriebspausen, wenn kein Wasser benötigt wird, wird das Wasser häufig verworfen. In den Systemen – unter anderem von Wilhelm Werner – werden deshalb Rezirkulationssysteme eingesetzt, mit denen die Anlage kontinuierlich betrieben werden kann. Im Umwälzbetrieb werden Betriebswasser und Abwasser zurückgeführt und im Kreislauf umgewälzt. Dies geschieht in der Regel mit abgesenkter Leistung. Auf diese Weise erreicht man, dass das System ständig durchströmt wird, ohne dass dabei Abwasser anfällt. Die dabei mögliche Einsparung hängt stark von den Betriebsbedingungen ab, „aber Einsparungen von mehr als 50% sind durchaus möglich“, betont Folker Jabs.
Auch bei Sanofi-Aventis wird das Thema Energieeffizienz groß geschrieben. Große Destillationsanlagen verbrauchen sehr viel Dampf; das Kondensat wird in die Gebäudeheizung eingespeist. Außerdem wurden die Spülmaschinen auf Umpumpwasser für Final Rinse umgebaut. „Erst der letzte Spülgang wird mit WFI durchgeführt; das spart WFI und Abwasser“, erklärt Weber.

Darüber hinaus setzt man bei Wilhelm Werner auf erweiterbare PW- bzw. HPW-Anlagen. Solche Anlagen werden vor allem von der steigenden Zahl an Lohnherstellern geschätzt, weiß Jabs. Diese meist mittelständischen Betriebe müssen in einem hohen Maß flexibel sein. Das betrifft vor allem die Produktpalette und auch die Herstellkapazitäten. Meist müssen diese Unternehmen innerhalb kürzester Zeit auf Marktänderungen reagieren. Und dies setzt natürlich erweiterbare Produktionsanlagen voraus.

„In der Druckkolonnendestillation reduzieren weitere Kolonnen den Energie- und Kühlwasserbedarf“
Hans-Hermann Letzner, Geschäftsführer Letzner Pharmawasseraufbereitung
„Nicht immer ist „ein Werkstoff für alles“ die technisch und wirtschaftlich optimale Lösung“
Folker Jabs, Prokurist bei Wilhelm Werner Reinstwassertechnik
„Es wäre ein großer Fortschritt, wenn man die mikrobiologische Probenahme und Analyse automatisieren könnte“
Christian Stark, Leiter Marketing und Kommunikation Christ Water Technology Group
„Standardisierte Anlagen haben einen höheren Automatisierungsgrad, geringere Kosten und eine benutzerfreundlichere Bedienung“
Tanja Löhe, Business Unit Manager Pharma bei Elga Berkefeld
„Ich wünsche mir, dass der Aufwand für Qualifizierung nicht noch mehr steigt“
Peter Weber, Betriebsingenieur Pharma Energien bei Sanofi-Aventis
Membranverfahren haben gegen-über Ionenaustauschern den Vorteil einer sehr hohen Rückhalte-rate in Bezug auf Verunreinigung
Der Trend geht aufgrund der geringen Anfälligkeit gegenRohwasserschwankungen in Richtung Elektrodeionisation
Der Anwender muss für seine Anlage sensibilisiert werden; eingehende Schulung ist unbedingt notwendig

Heftausgabe: April 2009

Über den Autor

Birgit Lind , RedaktionSagen Sie uns Ihre Meinung!
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