gmp-lücke schließen

Pflicht zu API-Audits – Lösungen für die Praxis

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13.02.2008 Bei der Produktion von Fertigarzneimitteln ist Gute Herstellungspraxis selbstverständlich. Aber wie steht es um die Qualität von zugekauften Wirkstoffen? Fremde GMP-Zertifikate stoßen bei den Überwachungsbehörden oft auf Misstrauen; akkreditierte Audit-Dienstleister können dabei helfen, die GMP-Lücke zu schließen.

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Wer in Europa Fertigarzneimittel herstellt und auf den Markt bringt, muss gewährleisten, dass die Qualität stimmt – und zwar über die gesamte Produktionskette hinweg. Der Einkauf von Ausgangs- und Wirkstoffen aus Drittstaaten ist gängige Praxis, insbesondere in der Generika-Produktion. Schätzungen zufolge stammen fast 80% aller in der EU und in den USA verarbeiteten Arzneimittelwirkstoffe aus Drittstaaten. Haupt-Lieferländer sind Indien und China.

Das Befolgen der Guten Herstellungspraxis (EU-GMP-Leitfaden Teil I) soll gewährleisten, dass die Arzneimittel nach gleichbleibend hohen Qualitätsstandards produziert und geprüft werden. Und das schließt auch die GMP-konforme Herstellung der verwendeten Ausgangsstoffe ein. So fordert es der Artikel 46 der europäischen Richtlinie 2001/83/EG, der beispielsweise in Deutschland durch §13 Absatz 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) in nationales Recht umgesetzt ist. Arzneimittelhersteller müssen ihre Lieferanten überall auf der Welt folglich nach den Maßgaben der Guten Wirkstoff-Herstellungspraxis (EU-GMP-Leitfaden Teil II) qualifizieren. Und sie müssen sich durch turnusmäßige Prüfungen – etwa im Abstand von zwei bis drei Jahren – davon überzeugen, dass die Herstellung der von ihnen verwendeten Wirkstoffe auch wirklich GMP-konform ist. Eine zeitliche Staffelung der Überprüfungen anhand von Risikobewertungen ist möglich. Häufig wird die Verpflichtung mit einem Verantwortungsabgrenzungsvertrag auf den Lohnhersteller übertragen.

Ob die Arzneimittel- bzw. Lohnhersteller ihrer Pflicht nachkommen, prüfen die Überwachungsbehörden im Rahmen ihrer turnusmäßigen GMP-Inspektionen immer stärker ab (EMEA/INS/GMP/313538/2006): Neben der Überwachung der Guten Herstellungspraxis beim Hersteller lassen sich auch die schriftlichen Nachweise vorlegen, mit denen die pharmazeutische Qualität zugelieferter Wirkstoffe belegt wird. Die Qualified Person des Herstellers muss das Befolgen dieser Regeln schriftlich bestätigen – und auch die persönliche Verantwortung dafür übernehmen.

Behörden schauen auf Wirkstoff-GMP

Vor Inkrafttreten der AMWHV im November 2006 waren GMP-Audits für Wirkstoffe – auch „active pharmaceutical ingredient audits“, kurz API-Audits, genannt – in Deutschland freiwillig. Viele Arzneimittelhersteller haben ganz darauf verzichtet, in anderen Ländern der Europäischen Union war die Situation ähnlich. Jetzt müssen die entsprechenden Belege nachgeholt werden: Sind bei der Fertigarzneimittel-Produktion Wirkstoffe im Einsatz, die nicht GMP-konform sind, können die Überwachungsbehörden im schlimmsten Fall die Herstellung untersagen. Eine Übergangsfrist gibt es nicht.

Als Nachweis der Wirkstoff-GMP lassen Überwachungsbehörden zudem längst nicht jedes Schriftstück gelten: ISO- oder GMP-Zertifikate aus Drittstaaten reichen keinesfalls aus, um die GMP-konforme Herstellung eines konkreten Wirkstoffs zu belegen. Auch auf die Anerkennung von Certificates of Suitability (CEP) oder so genannten Papier-Audits sollte der Hersteller nicht hoffen. Allein API-Audit-Berichte, die der Arzneimittelhersteller beim Lieferanten angefertigt hat, finden vor den Augen der Inspektoren Gnade. Nicht einmal die Bezugnahme auf Berichte zu behördlichen GMP-Inspektionen beim Wirkstoffhersteller ist problemlos möglich: Als API-Audits werden sie nur dann anerkannt, wenn der jeweilige Wirkstoff dabei ausdrücklich und in gebotener Tiefe berücksichtigt wurde. Ohnehin überwachen die Behörden die ausländischen Wirkstofflieferanten nicht systematisch, sondern nur fallweise und anlassbezogen.

Third-Party-Audits sind möglich

Dem Arzneimittel- bzw. Lohnhersteller bleibt im Regelfall also nur, sich von der GMP-Compliance seiner Wirkstoffhersteller vor Ort, zum Beispiel in Indien oder in China, zu überzeugen – oder diese Verpflichtung durch einen beauftragten Auditor erfüllen zu lassen. Am Markt haben sich mehrere Dienstleister etabliert, die derartige API-Audits im Auftrag durchführen. Diese Praxis ist von der EMEA explizit gestattet (für Deutschland: § 11 Abs. 2 AMWHV).

Allerdings knüpfen die Behörden an solche Third-Party-Audits einige Voraussetzungen. So muss der Arzneimittelhersteller den Auditor zunächst einmal selbst qualifizieren: Er hat die Kompetenz und Unabhängigkeit seines Dienstleisters sicherzustellen. Außerdem dürfen keine Interessenkonflikte bestehen, etwa indem der Auditor selbst auch Wirkstofflieferant oder Importeur ist, und die Audit-Berichte müssen für die Behörde selbstverständlich einsehbar sein. Sehen die Behörden eine dieser Voraussetzungen nicht – oder nicht in vollem Umfang – als erfüllt an, steht der Hersteller vor einem Problem.
Einen Ausweg bieten akkreditierte Dienstleister, denn ihre Kompetenz und Unabhängigkeit ist bereits von einer autorisierten Stelle bestätigt. Dadurch verringert sich zugleich der Qualifizierungsaufwand für den Auftraggeber, also für den Arzneimittel- bzw. Lohnhersteller.

Sicherheit durch akkreditierteAuditoren

Die Zahl akkreditierter GMP-Auditoren in Europa ist allerdings recht überschaubar: Als erster Dienstleister auf dem Gebiet überhaupt hat die Hälsa Pharma Inspektionsstelle eine Akkreditierung für „Inspektionen von Ausgangs- und Wirkstoffherstellern für pharmazeutische Produkte und Feststellung der Übereinstimmung mit internationalen GMP-Regeln“ erhalten. Daneben ist auch die schweizerische Überwachungsbehörde Swissmedic nach dem Standard ISO/IEC 17020 als Inspektionsstelle akkreditiert.

Bei einer solchen Akkreditierung wird unter anderem die fachliche Eignung und Kompetenz des Auditors überprüft. Sie ist damit ein wichtiges Qualitätskriterium für Auftraggeber von Third-Party-Audits, denn sie stellt sicher, dass die Audits unparteiisch sind und dass sie mit hoher Qualität, Zuverlässigkeit und Effizienz durchgeführt werden. Zugleich ist durch den weltweit einheitlichen Standard ISO/IEC 17020 gewährleistet, dass die erstellten Berichte national und auch international von Überwachungsbehörden anerkannt werden.

API-Audits in der Praxis

Ob vom Arzneimittelhersteller selbst oder von einem Dienstleister: API-Audits müssen auf Basis von Teil II der EU-GMP-Leitlinie durchgeführt werden. Darin ist das von den großen Inspektionsregionen USA, Europa und Japan in der ICH Q7A Arbeitsgruppe gemeinsam erarbeitete Dokument „GMP for Active Pharmaceutical Ingredients“ für die EU übernommen worden. Die Audits sollen planmäßig und anhand festgelegter Standard-Arbeitsanweisungen (standard operating procedure, SOP) durchgeführt werden. Neben allgemeinen GMP-Themen sind dabei insbesondere Wirkstoff-Spezifika zu prüfen.

Am Anfang eines jeden Third-Party-Audits steht daher immer das Festlegen der spezifischen Anforderungen, die der Arzneimittel- oder Lohnhersteller an den Stoff stellt. Der Audit-Dienstleister schlägt daraufhin einen geeigneten Audit-Plan und einen oder mehrere Auditoren vor, die unabhängig, fähig und kompetent genug sind, um diesen vor Ort umzusetzen. Der Arzneimittelhersteller, der den Auditor ja zunächst qualifizieren muss, kann hier selbstverständlich sein Veto einlegen.

Im Anschluss an das Audit und nach Vorliegen des vom Wirkstoffhersteller kommentierten Audit-Berichts wird ein akkreditierter Dienstleister zusätzlich ein internes Review durchführen: Entsprach das Audit den Maßgaben des Auftraggebers, war es geeignet, die GMP-Compliance des Wirkstoffs in der gebotenen Tiefe zu prüfen, sind die vom Wirkstoffhersteller umgesetzten oder auch vorgeschlagenen Maßnahmen zur Mängelbeseitigung ausreichend?
Den frei gegebenen Bericht schließlich erhält der Arzneimittelhersteller bzw. dessen Qualified Person zur endgültigen Bewertung der Guten Wirkstoff-Herstellungspraxis seines Lieferanten. Der Arzneimittelhersteller legt dann fest, ob ein Follow-up-Audit beispielsweise zur Mängelbeseitigung erforderlich ist und wann das nächste reguläre API-Audit durchgeführt werden soll.

Kostenvorteile durch Audit-Pools

Bei Wirkstoffen, die von mehreren Arzneimittel- oder Lohnherstellern eingesetzt werden, bietet sich ein gemeinsames API-Audit an. Dieses „sharing of audit reports between different manufacturing authorisation holders“ gestattet die EMEA ausdrücklich für den Fall, dass der gemeinsame Audit-Bericht die relevanten Themen für alle Arzneimittelhersteller abdeckt.

Eine Kooperation mit der DiapharmGruppe ermöglicht Audit-Pools, bei denen mehrere Unternehmen, die vom gleichen Lieferanten Wirkstoff beziehen, gemeinsam ein akkreditiertes API-Audit über die DiapharmGruppe bei der Hälsa Pharma Inspektionsstelle in Auftrag geben können. Dadurch kann der Aufwand auf mehrere Schultern verteilt und die Kosten für den einzelnen Arzneimittel- oder Lohnhersteller deutlich reduziert werden. Die Audits werden von der Hälsa Pharma Inspektionsstelle weltweit durchgeführt.

Auch im direkten Auftrag von Wirkstoffherstellern übernimmt die Hälsa Pharma Inspektionsstelle die gesamte GMP-Überwachung und führt dann auch API-Audits durch: Die Berichte zu den auditierten Wirkstoffen können diese ihren Kunden zur Verfügung stellen. Anders als bei GMP-Zertifikaten des jeweiligen Landes – die laut GMP-Leitfaden in der EU explizit nicht als API-Audit anerkannt werden – sind die zertifizierten Wirkstoffaudits dank der Akkreditierung international verwendbar.

Ob Akkreditierung oder nicht: Auf pharmazeutische Unternehmer und Wirstoffhersteller rollt mit den API-Audits eine Menge Arbeit zu. Wer nicht auf Third-Party-Audits zurückgreifen will, muss als Arzneimittelhersteller künftig viel Zeit auf Reisen verbringen, um sich vor Ort von der Guten Herstellungspraxis für jeden Wirkstoff zu vergewissern. Wiederholungs-Audits im Abstand von zwei bis drei Jahren eingeschlossen.

Heftausgabe: Januar-Februar 2008
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Ralf Sibbing , Geschäftsführer, Hälsa Pharma

Über den Autor

Ralf Sibbing , Geschäftsführer, Hälsa Pharma

Ralf Sibbing , Geschäftsführer, Hälsa Pharma

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