P+F-Trendbericht Prozessanalysentechnik

Raum fürs Optimum

Pharma
Food
Kosmetik
Chemie
Planer
Betreiber
Einkäufer
Manager

10.03.2008 Prozessanalysentechnik ist in der chemischen Industrie längst fester Bestandteil der Verfahrensentwicklung und bestehender Anlagen. Der Grund dafür: Mit online-Analysentechnik lassen sich Prozesse ans Optimum steuern, die Ausbeuten steigern und nicht zuletzt der Profit erhöhen. Für die Pharmabranche versucht die FDA mit neuen Konzepten Spielräume zu schaffen: Zulassungen zu erleichtern, neue Wirkstoffe auf den Markt zu bringen und Prozessinnovationen zu ermöglichen.

Anzeige

Um ihre Produktionsprozesse effektiv zu führen setzen Betreiber von Chemieanlagen bereits auf breiter Front Prozessanalysen-Instrumente ein. Mit ihnen lassen sich Anlagen an das Optimum fahren, Ausbeuten erhöhen und der Profit steigern. Was jedoch in der chemischen Industrie im Bereich Prozessanalysentechnik längst gang und gäbe ist, gilt bei Weitem nicht für die Pharmabranche. „Und das aus gutem Grund, angesichts der hohen regulatorischen Anforderungen der Good Manufacturing Practise (GMP)-Richtlinien der EU wie der Food and Drug Administration (FDA)“, meint Gert Moelgaard, Vice President Management & Consulting NNE Pharmaplan und President 2006 International Society of Pharmaceutical Engineers (ISPE). Die starren Regularien und der hohe Aufwand für eine Zulassung verhindern geradezu, dass Innovationen in der pharmazeutischen Produktion industriell umgesetzt werden. Die Folgen: Teilweise veraltete und uneffiziente Produktionsverfahren, geringe Weiterentwicklung der Technik und wenig neue pharmazeutische Produkte. Zwar liegen reihenweise Ideen für Wirkstoffe in den Schubladen, aber an neuen Zulassungen fehlt es. „Das Verhältnis zwischen Innovationen und Zulassungen beträgt 250 zu 1“ und „nur 30 Prozent erwirtschaften die Entwicklungskosten“, zitierte Christian Wölbeling, Co-Chair des globalen ISPE PAT (CoP)Community of Practice Lenkungsausschusses und Marketingleiter von Werum, aus einer Publikation der Pharmaceutical Research and Manufaturers of America & Pharmaoeconomics im Rahmen des 3. Kolloquiums des Arbeitskreises Prozessanalytik der GDCh.

Weg frei für neue Medikamente

Mit der Zulassung eines Wirkstoffs sind alle Produktions-Details festgelegt und es bleibt kein Spielraum für Prozessanpassungen. Bisher verlangt jede Veränderung im Prozess eine neue, kostenintensive Validierung. Mit der Process Analytical Technology (PAT)-Initiative setzte die FDA 2004 ein erstes Zeichen, Prozesse in der Pharmaindustrie verändern zu wollen. Heute diskutieren Experten den zweiten Schritt der FDA, das Quality by Design (QbD)-Konzept. Man spricht von einer neuen Denkweise in der Pharmabranche – von einem Philosophiewechsel. Gemeint ist einerseits eine veränderte Sichtweise auf den Prozess. So zielt das das QbD-Konzept wie auch die PAT-Initiative darauf ab, die gewünschte Qualität in der Produktion und nicht im Nachgang im Labor sicherzustellen. Allerdings steht bei QbD noch etwas anderes im Vordergrund: Die FDA will die Zulassung neuer Wirkstoffe und Verfahren auf der Basis eines wissenschaftlich fundierten Produkt- und Prozessverständnis erleichtern. Sie setze sich dafür ein, dass pharmazeutische Wirkstoffe zu erschwinglichen Kosten, in hoher Qualität und ausreichender Menge entwickelt und produziert werden können – um Patienten Sicherheit zu geben und Krankheiten heilen zu können, die bislang als unheilbar galten, beschreibt Gert Moelgaard die Bemühungen.

Der Designspace

Quality by Design bedeutet in der Praxis, eine konstante Produktqualität bereits in der Produktion herzustellen und gleichzeitig aus zulassungsrechtlicher Sicht frei zu sein, den Herstellungsprozess gegebenenfalls verändern zu dürfen – ohne eine neue Zulassung beantragen zu müssen. Die Basis dafür ist, ein umfassendes Prozessverständnis und ein definierter Designspace. Der Designspace beschreibt den Raum zwischen den Grenzwerten qualitätskritischer Parameter, innerhalb dessen das Produkt und die Produktion sich bewegen muss, um die festgelegte Qualität zu erreichen.

Ziele vereinbaren

Die Frage ist jedoch: Wird das hochgesteckte, fast eherne Ziel der FDA in Einklang zu bringen sein mit der ökonomischen Kalkulation der Pharmaindustrie? Schließlich spricht die FDA nur Empfehlungen aus. Welchen Grund sollten pharmazeutische Unternehmen haben, nicht geringe Beträge in PAT zu investieren, angesichts der hohen Kosten einer erneuten Validierung und im Vergleich zur chemischen Industrie eher kurzen Produktlaufzeiten? Nach einer Studie des Verband des Deutschen Maschinen- und Anlagenbaus (VDMA), sehen 70 Prozent der Top-20-Unternehmen der Pharmaindustrie den größten Kostentreiber in unflexiblen Produktionsanlagen, immer noch über 65 Prozent nennen unterausgelastete Kapazitäten und über 60 Prozent zu hohe regulatorische Anforderungen.

Eine Zulassung auf QbD-Basis, die eine flexible Prozessführung erlauben würde, könnte die am häufigsten genannten Kostentreiber, die unflexible Produktionsanlage und unterausgelastete Kapazitäten verringern. Damit lassen sich die Ziele der FDA und die der Pharmaindustrie sehr gut vereinbaren, wie eine Studie der ISPE zeigt. Die Pharmabranche kann demnach vom neuen QbD-Konzept profitieren, weil es die Einführungszeit eines Produkts verkürzt , Innovationen fördert, den Dokumentationsaufwand reduziert, die Kommunikation zwischen Behörden und Unternehmen verbessert, die Qualität sicherstellt und Produktivität erhöht. Nicht zuletzt ließen sich Wettbewerbsvorteile daraus ziehen und das Image aufwerten, beschreibt die ISPE in ihrer Veröffentlichung „Creating QbD/PAT Management Awareness“(Sept. 2007). In einem Pilotprojekt arbeitet die FDA derzeit bereits an neun neuen Zulassungen mit der Pharmaindustrie eng zusammen, die auf Basis des QbD-Konzeptes beruhen.

Vorschriftenwirrwarr

Jedoch exportieren Global-Player der Pharmabranche ihre Produkte nicht nur in den amerikanischen Markt. Der Mangel an einheitlichen Regeln stellt die Branche vor erhebliche Hindernisse auf dem Weltmarkt. „Sicher ist die FDA-Initiative weltweit bei den Behörden auf Gehör gestoßen, aber nach wie vor gibt es ein großes Problem in der Harmonisierung der Wirtschaftsräume“, stellt Christian Wölbeling fest. „Die europäischen Behörden haben ihre eigene Meinung zur PAT-Initiative. In der Bemühung um eine Harmonisierung füllt die International Conference of Harmonization (ICH) mit den Richtlinien Q8, Q9 und Q10 die PAT-Initiative mit Leben. Wenn auch im Nachgang, geht die Q8 auf QbD ein und schafft die gesetzlichen Grundlagen.“ Mit der Initiative Product Quality Lifecycle Implementation (PQLI) versucht die ISPE den QbD-Ansatz mit PAT-Instrumenten voranzutreiben. „Hierbei arbeitet die ISPE eng mit Behörden, in erster Linie mit der FDA und der European Medicines Agency (EMEA), zusammen, um in Zukunft global zu einheitlichen Vorschriften zu kommen“, erklärt Wölbeling.

PAT-Methoden und -Instrumente

Die Pharmaindustrie steckt bezogen auf Prozesssteuerung und -optimierung noch in den Kinderschuhen. Und ebenso ist das Angebot an Prozessanalyseinstrumenten für hygienische Prozesse in der pharmazeutischen Industrie noch überschaubar. Experten schreiben spektroskopischen Methoden, wie UV/Vis, NIR, IR und Fluoreszenz sowie Raman das größte Potenzial zu. Hier zählen insbesondere Nahinfrarot-Sonden zu den am häufigsten eingesetzten Analysegeräten. Auch Mittelinfrarot (MIR)-Technologie hat Endress+Hauser in einer Kooperation mit Bayer Technology Services in einer prozesstauglichen Inline-Sonde umgesetzt. Die Hersteller sehen weiteres Entwicklungspotenzial in der Automatisierung und Selbstdiagnose von Messgeräten. Selbstständig zu erkennen, wann Reinigung oder Kalibrierung notwenig werden oder eine Störung vorliegt. „Wir arbeiten an Komplettlösungen für die Mittelinfrarot-Spektroskopie mit integriertem Kalibrier- und Reinigungssystem“, sagt Dr. Thomas Steckenreiter von Endress+ Hauser Conducta. Einen vollautomatischen UV/VIS-Prozessanalysator entwickelte Dausch Technologies. Mit dem qMIX 100 lassen sich Titerwert, Temperatur, Dichte und Brixwert online messen.

Spektroskopie und Chromatographie

Neben spektroskopischen Methoden wenden Betreiber chromatographische Messsysteme wie den prozesstauglichen Gaschromatograph Microsam von Siemens an. Von Anwenderseite werden häufig Forderungen nach größerer Robustheit geäußert, denn prozesstaugliche Umbauten von Laborgeräten bleiben anfällig für Störungen im rauen Produktionsalltag. Hierzu meint Dr. Michael Brudel, InProcess Instruments: „Gerätesysteme und Analysetechniken, die von Anfang an als Prozessmesstechnik entwickelt werden, haben die besten Chancen auf dem PAT-Markt.“ Und Brudel beschreibt die Anwendung des Quadrupol-Massenspektrometers GAM200: „Mit der Prozess-Massenspektrometrie, deren Messtechnik einerseits recht komplex ist, jedoch andererseits flexibel an verschiedene Messaufgaben angepasst werden kann, lässt sich zum Beispiel der Trocknungsverlauf von Batch-Prozessen online verfolgen, ohne dass Proben im Labor analysiert werden müssen, um den Prozess zu kontrollieren.“

Potenzial für Biotech-PAT

Großes Marktpotenzial wird Analyseninstrumenten für biotechnologische Prozesse zugeschrieben. „Die komplexen Herstellungsprozesse, insbesondere in der biotechnologischen Produktion, laden zur Optimierung ein“, sagt Wölbeling. Und Gert Moelgaard bestätigt, dass auch innerhalb biotechnologischer Verfahren große Vorteile in PAT bestünden. Aber nicht nur die Vorteile sind erheblich, sondern auch die Anforderungen an PAT für biotechnologische Prozesse. Dabei stellt besonders die automatisierte, repräsentative und sterile Probennahme einen zentralen Abschnitt in der Analyse dar. Bayer Technology Services (BTS) entwickelte dazu den Baychromat, der automatisch eine sterile wie vollständige Probe nimmt und zur Analyse vorbereitet. An diesen lassen sich eine „Bio-HPLC“ oder ein Zellzähler koppeln.

PAT-Perspektiven

Professor Rudolf Kessler, Hochschule Reutlingen und Vorstandsmitglied des Arbeitskreises Prozessanalytik der GDCh ergänzt: „Dazu kommen komplementäre Methoden wie zum Beispiel die Mikrowellenspektroskopie für die Feuchtigkeitsanalyse. Und langfristig werden sicherlich Methoden wie NMR und Massenspektroskopie sowie die Reihe der Imaging Technologien wichtig.“ Hierbei analysiert das Messgerät nicht nur die chemische Zusammensetzung, sondern auch seine örtliche Verteilung im Objekt.

Daneben bieten verschiedene Hersteller wie Sympatec Online-Messgeräte zur Partikelgrößenanalyse zum Beispiel in Mahlprozessen von aktiven Substanzen oder hinter Sprühtrocknungsprozessen an. „Mit den Systemen Mytos oder Pictos lässt sich eine stabile Produktion mit kontinuierlicher Qualität erreichen. Neben der Vermeidung von Ausschuss ermöglicht die Online-Partikelgrößenanalytik kürzere Anfahrvorgänge in der Produktion und führt damit zu einer signifikanten Zeitersparnis“, beschreibt Dr. Stephan Röthele, Geschäftsführender Gesellschafter Sympatec, die Vorteile der Online-Analysentechnik und erklärt weiter: „Fast schon revolutionär ist der Einsatz der Online-Technik in der Produkt- und Prozessentwicklung. Dabei werde schon bei der Entwicklung Prozessparameter variiert, um bessere Erkenntnisse über das Prozessverhalten zu bekommen.“

Fazit: Der Markt für PAT in der Pharmabranche zeigt erhebliches Wachstumspotenzial. Insbesondere biotechnologische Prozesse stellen für Hersteller von PAT-Instrumenten eine große Herausforderung dar. In der Pharmabranche diskutieren Experten jedoch nicht nur über die Instrumentierung, sondern auch ein neues Prozessverständnis. Quality by Design ist das aktuelle Schlüsselwort, das Anlagenbetreiber ein neues Verständnis von Qualitätsmanagement vermitteln soll: Produktqualität in der Produktion innerhalb eines festgelegten Designspace sicherstellen, statt nachgeschaltet Qualitätskontrollen durchzuführen. Übergeordnet lassen sich die Ziele der FDA und der Pharmabranche gut vereinbaren, weil einerseits der Weg für neue Produkte auf den Markt erleichtert werden soll und Hersteller andererseits mit dem QbD-Konzept Kosten sparen können sollen.

 

QbD ist sehr gut in bestehende Prozesse integrierbar
Quality by Design zielt darauf ab, in Zukunft die Zulassung eines Wirkstoffs auf Basis des Designspace zu erteilen
Gert Moelgaard, Past Chairman der International Society ofPharmaceutical Engineers (ISPE) und Vice President Management & Consulting NNE Pharmaplan
Die Pharmabranche kann vom neuen QbD-Konzept profitieren, weil es die Einführungszeit eines Produkts verkürzt, den Dokumentationsaufwand reduziert und die Qualität sicherstellt
Christian Wölbeling, Co-Chair des globalen ISPE PAT (CoP)Community of Practice Lenkungsausschusses und Director Marketing & Sales, Werum Software & Systems
Gerätesysteme und Analysetechniken, die von Anfang an als Prozessmesstechnik entwickelt werden, haben die besten Chancen auf dem PAT-Markt
Dr. Michael Brudel, Productsupport und Marketing, InProcess Instruments
Neben der klassischen optischenSpektroskopie kommen langfristig neue und komplementäre Methoden wie zum Beispiel die NMR- und Massenspektroskopie, sowie die Reihe der Imaging Technologien zum Einsatz
Professor Dr. Rudolf Kessler, Hochschule Reutlingen und Vorstandsmitglied des Arbeitskreises Prozessanalytik der GDCh

Heftausgabe: März 2008
Dr. Etwina Gandert, Redaktion Sagen Sie uns Ihre Meinung!redaktion@pharma-food.de

Über den Autor

Dr. Etwina Gandert, Redaktion Sagen Sie uns Ihre Meinung!redaktion@pharma-food.de

Dr. Etwina Gandert, Redaktion Sagen Sie uns Ihre Meinung!redaktion@pharma-food.de

Loader-Icon