Im Wandel begriffen

Reproduzierbare Ergebnisse bei Kleinstmengen

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10.09.2014 Die weltweit 19 größten Pharmaunternehmen haben gemäß einer Studie von Ernst & Young 2012 knapp 70 Mrd. CHF in F&E investiert;  beim Pharma-Giganten Debiopharm aus der Schweiz befinden sich zurzeit etwa 200 Projekte in der klinischen Entwicklung.

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Entscheider-Facts Für Betreiber und Manager

  • Heute steht in der Pharmaindustrie nicht mehr die Maschine selbst, sondern der Prozess und das Produkt im Vordergrund.
  • Debiopharm forderte eine Anlage, die unter stabilen Prozessbedingungen betrieben werden kann; die Herstellung von Kleinstmengen (50g) muss reproduzierbar sein.
  • Nach einigen Versuchen zeigte sich, dass die Mühle Hammerwitt-3 den Anforderungen an stabile und reproduzierbare Bedingungen genügte.

Die Mühle Hammerwitt entspricht allen Anforderungen von Debiopharm. Bild: Frewitt

Im Schlussteil der Studie von Ernst & Young werden einige Punkte aufgezeigt, die die Pharmaindustrie vor neue Herausforderungen stellt: „Die Produktnachfrage wurde historisch durch den Arzt bestimmt. Patientenforen informieren über Produkte und beeinflussen damit zunehmend den Wettbewerb. Diese erhöhte Transparenz führt zu … steigendem Preisdruck.

Der Kommentar von Dr. Hartmut Klocker, dem Leiter des VSS Pharma bei Siemens, mag für die Zulieferer der Pharmaindustrie möglicherweise ein Fingerzeig sein, wie sie dem zunehmenden Preisdruck entgegnen können: „Der Bedarf an sogenannten Multi-purpose-Anlagen zur Herstellung mehrerer Wirkstoffe in einer Anlage wird steigen.“
Worin die Vorteile eines flexiblen Systems in der Produktion von Kleinst- und Kleinmengen bestehen, soll in diesem Beitrag an einem Projekt aufgezeigt werden, das von Debiopharm und Frewitt in Zusammenarbeit realisiert worden ist.

Mental flexibel
Der Wandel in der Pharmaindustrie hat auch bei den Projektbeteiligten zu einer Änderung der Sichtweise geführt: Hat man früher mehrheitlich von Maschinen gesprochen, so stehen heute die Prozesse und das Produkt des Kunden im Mittelpunkt. Es geht nicht mehr darum, die passende Maschine zu finden, sondern die Maschine dem Prozess und Produkt des Kunden anzupassen. Das macht die Sache nicht einfacher, aber umso spannender. Der Prozess wird während der Entwicklung so konzipiert, dass Abweichungen in der Qualität vermieden werden können. Kenntnis der kritischen Qualitätsattribute und Prozessparameter führen zu einer hohen Kontrolle des Produktionsprozesses. Zum unverzichtbaren  Werkzeug bei der Bestimmung der relevanten Prozessparameter ist in vielen Fällen die statistische Versuchsplanung (DoE) geworden.
Debiopharm, ein Entwickler und Hersteller von Arzneimitteln in den Bereichen Onkologie, Immunologie, Stoffwechsel und Infektionskrankheiten, ist währenddem 2012 mit verschiedenen Verantwortlichen von Frewitt in Kontakt getreten. Im Anschluss an die ersten Vorabklärungen fanden Sitzungen statt, bei denen die Möglichkeit einer Anpassung der Mühle Hammerwitt zur Erfüllung der Kundenbedürfnisse besprochen werden konnte.
Die Maschine sollte unter stabilen Prozessbedingungen betrieben werden können, und die Herstellung von Kleinstmengen (50 g) musste reproduzierbar sein; als weitere Anforderung galt ein modularer Aufbau zur einfachen Montage und Demontage.

Stabile Prozessbedingungen
Den Begriff stabile Prozessbedingungen kennt man in der Chemie, wo Reaktionen bei einer konstanten Temperatur kontrolliert verlaufen müssen, oder in der Metallurgie, wo mittels einer stabilen Temperatur die Präzision des Werkstücks erhöht und dessen Ausschuss vermindert werden soll. Im Fall von Debiopharm ging es darum, die Produkttemperatur unter 0 °C zu stabilisieren, um stabile Fließeigenschaften und Produktfeuchtigkeit gewährleisten zu können.
Nach ersten Versuchen stand fest, dass sich die Mühle Hammerwitt-3 am besten eignen würde, um die Anforderungen zu erfüllen. Als erstes wurde der Einlauftrichter der Hammermühle modifiziert, um die Produktcharge mit Flüssigstickstoff auf die Vorgabetemperatur kühlen zu können. Hierzu wurde ein Einlaufstopfen für einen 1-l-Behälter zur Begasung mit Stickstoff verwendet. Die Mahlkammer wurde Atex-konform II 1G/D (Zone 0/20) ausgeführt, und unter dem Conidur-Lochblech montierte man insgesamt zwei Temperatursonden, um die Siebtemperatur messen, über die SPS regeln und konstant halten zu können. Zusätzlich wurde beim Antriebsmodul eine Zeitmessung eingebaut, um sicherzustellen, dass die Anlaufzeit immer dieselbe bleibt. Ein wichtiger Faktor zur Kontrolle der Temperatur ist ein Lüfter mit Druckfühler zur Kontrolle der Luftmenge. Zum Anschluss an die Luftversorgung des Gebäudes wurde ein Filter- und Entstaubungssystem vom Typ Profi-Clean 90 mitgeliefert.
Als weitere Kundenfertigung kann der zylindrische 3-l-Produktbehälter am Auslauf bezeichnet werden. Darüber hinaus wollte Debiopharm den Elektronik-Schaltkasten nicht auf dem Gehäuse der Hammermühle montieren, sondern mit einem Kabel von der Maschine wegführen, um diesen bei Bedarf als Wandmontage verwenden zu können.

Eingreifen erlaubt
Wichtig für den Anwender ist es, in den Prozess eingreifen zu können, sofern dies erforderlich ist. Dazu stehen ihm verschiedene Mittel zur Verfügung: Drehzahlanzeige der Mühle (auf der Achse gemessen), aktueller Stromwert des Motors und die Anlaufzeit des Motors. Die Drehzahl kann mithilfe eines Potenziometers eingestellt werden. Bei einer Störung wird die Mühle automatisch gestoppt. Beim Filtersystem Profi-Clean 90 handelt es sich um ein Modul, das sicherstellt, dass im Auslauftrichter kein Überdruck herrscht und somit das Produkt immer gleich schnell aus der Mahlkammer „abläuft“. Das Ventil des Saugsystems (Venturi-Effekt) wird aktiviert, sobald der Mühlenmotor läuft und in diesem Zustand bleibt, bis er gestoppt wird. Mindestens alle 3 min wird der Filter durch einen 1-s-Impuls abgereinigt.l

Powtech 2014 Halle  1 – 442

Hier erfahren Sie mehr über Hammermühlen

Heftausgabe: September 2014
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Über den Autor

René Herzog, Regionaler Verkaufsleiter Frewitt François Pfefferle, Innovative Pharma-ceutical Technologies Manager Debiopharm Research and Manufacturing
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