Biopharmazeutika schnell und sicher herstellen

Single-use: Pumpenköpfe als Einwegartikel

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29.04.2014 In dem hart umkämpften Bereich der Herstellung von Biopharmazeutika stehen ständig Umsätze in Höhe von vielen Milliarden US-Dollar auf dem Spiel. Davon profitieren die sogenannten Contract Manufacturing Organisationen (CMOs), die häufig von weltweit bekannten Großunternehmen wie Pfizer, Glaxosmithkline, Bayer und Roche beauftragt werden, wenn diese Großkonzerne ein Produkt in kleineren Mengen oder innerhalb kurzer Zeit benötigen. Eine Partnerschaft mit diesen Auftragsherstellern kann - verglichen mit der Nutzung eigener Fertigungsanlagen - eine kosteneffektivere und schnellere Alternative für die Herstellung von Arzneimitteln in kleinerem Maßstab sein.

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Entscheider-Facts Für Betreiber

  • Lohnhersteller stellen für andere Unternehmen definierte Mengen bestimmter Produkte her. Vor allem in der Pharmaindustrie müssen CMOs schnell arbeiten können.
  • Gerade im Pharmabereich müssen die Schritte sauber ablaufen. Ein Hersteller, der kleine und mittlere Mengen für Anforderer produziert, muss außerdem schnell zwischen den einzelnen Fertigungen wechseln können.
  • Single-use-Anlagenteile erleichtern den Herstellern die Arbeit, da sie Elemente wie Pumpen schnell austauschen und durch neue ersetzen können - ohne eine zeitaufwändige Reinigung dazwischen schieben zu müssen.

Rentschler Biotechnologie ist seit fast 35 Jahren eine der führenden CMOs in der pharmazeutischen Industrie. Das Unternehmen wurde bereits 1927 als Arzneimittelhersteller gegründet, ist seit 1979 jedoch als unabhängiger Auftragshersteller ohne eigene Produkte tätig und hat sich auf die Entwicklung und Herstellung aktiver biopharmazeutischer Wirkstoffe spezialisiert. „Rentschler ist eine klassische CMO“, erläutert Dr. Markus Laukel, Teamleiter DSP-Produktion des Unternehmens. „Unsere Erfahrung reicht von der Produktion niedrig dosierter Zytokine bis hin zu höher dosierten Antikörpern inklusive Biosimilars. Wir sind nicht auf eine bestimmte Art der Produktion spezialisiert, sondern stellen vielfältige Produkte her, um die Anforderungen unserer Kunden zu erfüllen. Neben den bekannten Großkonzernen zählen wir auch kleinere Unternehmen auf der ganzen Welt zu unseren Kunden, die sich vielleicht keine eigenen Herstellungsprozesse leisten und daher die Verantwortung für die Produktion auf uns übertragen.“

Die Fertigungseinrichtungen der CMO umfassen Anlagen verschiedener Größe zur Erfüllung präziser Produktionsquoten. Beispielsweise verfügen die Edelstahl-Produktionsanlagen über Kapazitäten von 30 bis 2.500 l, während Single-use-Produktionsanlagen bis zu 1.000 l Volumen bieten. Neben der Herstellung von Biopharmazeutika verfügt das Unternehmen über Know-how und Kompetenzen beim Formulieren und Abfüllen von Enderzeugnissen.

Nicht mehr und nicht weniger
Das Laupheimer Unternehmen hat kürzlich mehrere Millionen Euro in eine durchgängige Disposable-Fertigungsanlage mit Einweg-Prozessausrüstung investiert, die für die Kultivierung von Zellen (Upstream-Prozess) und anschließende Reinigung der Zielmoleküle (Downstream-Prozess) verwendet wird. Im Rahmen dieses Projektes wurden vollautomatische Single-use-Filtrationsanlagen von Pall Life Sciences erworben und an der Produktionsstätte von Rentschler installiert.

Diese Anlagen sind komplizierte Maschinen, die einen präzisen Prozessbetrieb gewährleisten müssen, um die biopharmazeutischen Enderzeugnisse nicht zu beeinflussen. Die Komplexität erhöht sich weiter dadurch, dass die Anlagen äußerst flexibel sein müssen, um die Herstellung einer großen Vielfalt von Produkten – von monoklonalen Antikörpern bis zu Zellgiften – zu ermöglichen. Alle diese Anlagen sind mit Reinigungseinrichtungen ausgestattet, die zuverlässig funktionieren müssen, um jegliche Unreinheiten aus dem gewünschten Enderzeugnis abscheiden zu können.

Ein Beispiel hierfür ist die Virusfiltration in der Downstream-Produktion von Antikörpern. Die Porengröße des Filtermediums muss so klein sein, dass die Antikörper hindurchdringen können, während möglichst nur Viruspartikel auf effektive Weise zurückgehalten werden können. Damit sind die Herausforderungen aber noch nicht zu Ende. Die Antikörper müssen unter Bedingungen durch den Filter geleitet werden, unter denen der Filter vorher validiert wurde. Dies bedeutet, dass der Druck und/oder der Volumenstrom während der Virusfiltration äußerst präzise geregelt werden müssen, damit der Prozess diese gleichen Bedingungen einhält, die bei der Validierung definiert wurden. Dies wird durch sehr genaue Transferpumpen ermöglicht.

„Die meisten Pumpen, die in der Vergangenheit bei diesen Anwendungen zum Einsatz kamen, waren Schlauchpumpen“, erklärt Dr. Laukel. „Diese Pumpen sind gut zur Förderung von kleinen Volumina wie 10 oder 100 l pro Arbeitszyklus geeignet. Für komplexere und anspruchsvollere Förderanwendungen sind sie jedoch nicht mehr meine erste Wahl.“ Der Grund hierfür liegt darin, dass beim Fördern von sehr empfindlichen pharmazeutischen Komponenten, insbesondere bei Anwendungen mit Virusfiltration, nur äußerst geringe Pulsationspegel zulässig sind, während Förderdrücke und -mengen dennoch präzise aufrechterhalten und geregelt werden müssen. „Bei Prozessen, die Filtration und genau festgelegte Spezifikationen erfordern, kann Pulsation zu einem Problem werden“, sagt Dr. Laukel. „Schlauchpumpen können außerdem mechanische Belastungen erzeugen, die möglicherweise für das Produkt problematisch sind.“

Die richtige Pumpe für den Prozessbetrieb
Eine Pumpentechnologie, die keine der Schwächen von Schlauchpumpen zeigt, ist die als 4-Kolben-Membran-Pumpe bekannte Ausführung von Quattroflow Fluid Systems, mittlerweile Teil der Pump Solutions Group von Dover. Die Leistungsmerkmale und das auf der Funktion des menschlichen Herzens basierende Design waren gute Gründe für Dr. Laukel, die Pumpen in das im Jahr 2011 konstruierte Downstream-Prozesssystem der Disposable-Anlage zu integrieren. „Während beim Einsatz anderer Pumpen starke Pulsation auftreten kann, zeichnen sich die Quattroflow-Pumpen durch eine sehr geringe Pulsation aus. Dies ist besonders vorteilhaft bei Filtrationsanwendungen, bei denen Prozessparameter wie Druckpegel einen großen Einfluss haben und daher präzise geregelt werden müssen“, beschreibt Dr. Laukel. „Aus diesem Grund sind Quattroflow-Pumpen für die Förderung geringer Volumina in andere Behälter besonders gut geeignet.“

Die meisten der in der Abteilung verwendeten Anlagen verfügen über QF 1200 Single-use-Pumpen, die Fördermengen bis zu 1.200 l/h leisten können. Einige QF 150 Modelle dieser Pumpenreihe mit einer niedrigeren Fördermenge von 150 l/h kommen ebenfalls zum Einsatz. Die Kammern der QF 1200 Single-use-Pumpen sind für die Reinigung im Autoklaven geeignet und können Förderdrücke bis zu 4 bar erzeugen.

Vorteile für die Pharmabranche
Ein zusätzlicher Vorteil der QF 1200 Pumpen, der insbesondere für erfahrene Arzneimittelhersteller von Bedeutung ist, ist die Tauglichkeit der Pumpen für den Einsatz in Single-use-Konfigurationen. Einwegpumpen besitzen austauschbare Pumpenkammern, die die Notwendigkeit für die zeitaufwendige Reinigung der Pumpen zwischen Prozesschargen eliminieren. Dadurch kann das Produkt schneller auf den Markt gebracht werden – was einen wichtigen Gesichtspunkt für das Maximieren der Verfügbarkeit des Produkts innerhalb des patentrechtlich geschützten Zeitraums darstellt. Zudem bieten Single-use-Pumpen einen weiteren Vorteil für eine CMO mit einem großen Kundenstamm: Sie können das sowieso schon sehr geringe Potenzial einer Gefahr von Kreuzkontamination sogar endgültig beseitigen.

„Wir setzen eine Single-use-Anlage von Pall mit Querstromfiltration, also Tangential Flow Filtration, ein und haben in diese Anlage eine QF 1200 Pumpe mit Einwegkopf integriert“, beschreibt Dr. Laukel die Abteilung. „Single-use-Anlagen sind für die ersten klinischen Phasen der Herstellung von Arzneimitteln äußerst wichtig. Zahlreiche unserer Anwendungen umfassen eine Vielzahl von Filtrationsschritten, und wir wollen uns nicht mit der Reinigung der Pumpen aufhalten. Single-use-Pumpen können einfach ausgetauscht und müssen nicht gereinigt werden. Diese Technologie versetzt unsere Kunden noch besser in die Lage, ihre Produkte schneller auf den Markt zu bringen. In den meisten Fällen verwenden wir die Pumpen nur ein einziges Mal; wir können jedoch auch einen dedizierten Einwegpumpenkopf für ein einzelnes Produkt nutzen.“

Die Single-use-Pumpen ermöglichen dem Unternehmen außerdem Betriebsflexibilität. Je nach Anwendung werden QF 1200 Single-use Pumpenkammern nach Vorsterilisieren durch Gammastrahlen in TFF- oder Virusfiltrations-Verteilersets von Pall eingesetzt. Die Flexibilität der Pumpe bietet der CMO außerdem die Möglichkeit, eigene Verteilersets, beispielsweise für Filtrationsanwendungen zur Bioburden-Reduktion, zu konfigurieren und diesen Aufbau vor Beginn des Filtrationsprozesses zu autoklavieren. „Uns stellt sich die Herausforderung, dass wir für unsere Kunden so flexibel wie möglich sein müssen“, erklärt Dr. Laukel. „Da wir an einem Tag mit Kunde A und bereits am nächsten Tag mit Kunde B arbeiten, benötigen wir eine hohe Flexibilität, und es gibt kein Standardverfahren.“

Zuverlässige Begleiter
Entwicklung und Produktion von Arzneimitteln sind ein präziser, anspruchsvoller und schwieriger Prozess. Quattroflow-Pumpen besitzen Leistungsmerkmale, die CMOs wie die Rentschler Biotechnologie beim Erreichen ihrer Ziele in zahlreichen Downstream-Prozessschritten unterstützen. „Wir haben mit Quattroflow-Pumpen absolut keine Probleme“, stellt Dr. Laukel fest. „Sie laufen zuverlässig und verursachen keine Schwierigkeiten. Bei hohen Pumpenanforderungen entscheiden wir uns daher immer für die Quattroflow-Pumpe.“

 

Weitere Pumpen-Beiträge finden Sie hier.

Heftausgabe: Mai 2014
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Über den Autor

Dr. Andreas Frerix, Quattroflow Applications Manager bei Almatec Maschinenbau
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