Schering modernisiert Pharma-Wirkstoffproduktion

state of the art

10.02.2006 In Bergkamen verfügt Schering seit Anfang 2005 über eine der modernsten Mehrproduktanlagen zur Wirkstoffproduktion. Während der beinahe zweijährigen Umbauphase wurde der vorhandene Wirkstoffbetrieb bei laufender Produktion hinsichtlich „GMP-konformer Feststoffhandhabung“ auf den neuesten Stand der Technik gebracht. Die Anlage hat nun den vollen Betrieb aufgenommen.

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Die Herstellung von Wirkstoffen (APIs Active Pharmaceutical Ingredients) erfordert immer mehr nicht nur die Umsetzung geltender Regulatorien, wie des ICH Q7A, der mittlerweile auch als Annex 18 des EG GMP-Leitfadens seine Bedeutung verstärkt hat, sondern auch die Umsetzung eines erhöhten Personenschutzes bei der Produktion von Zwischen- und Endstufen.

Umsetzung in bestehenden Wirkstoffbetrieb

Seit Mitte der neunziger Jahre werden mit dem Aufkommen der GMP-gerechten Produktion Anforderungen an die Fertigungsanlagen gestellt, die nicht durch einfaches Umbauen erfüllt werden können. Dazu gehört die Forderung nach geschlossenem Feststoffhandling. Auch Schering stand 2001 vor der Frage, wie der bestens funktionierende Wirkstoffbetrieb (WBE) auf der Feststoffstrecke GMP-konform gemacht werden kann.

Gesucht wurde eine Technologie, die geschlossenes Handling und Batch-Integrität mit sicherem Vermeiden von Kreuzkontamination verbindet. Die bei Neuanlagen häufig angewandte räumliche Trennung der Prozesseinheiten durch reinraumartige GMP-Kabinen war nicht realisierbar. Die Apparate im WBE sind sowohl vertikal wie auch horizontal so angeordnet, dass der Einbau von Kabinen aus Platzgründen nicht möglich ist. Darüber hinaus eliminieren Kabinen nicht das offene Handling der Feststoffe, sondern isolieren es nur. Persönliche Schutzausrüstung bleibt bei der Handhabung von hochaktiven Substanzen in Kabinen weiterhin erforderlich. Geschlossener Feststofftransfer mit fester Verrohrung der Prozesseinheiten erscheint nur auf den ersten Blick ideal. Die feste Verrohrung schränkt die Flexibilität und damit die Produktionskapazität zu stark ein. Transfers zwischen den Linien sind so nicht realisierbar. Erschwerend kam hinzu, dass im Gebäude pro Etage nur eine geringe Raumhöhe zur Verfügung stand.
Die Lösung besteht aus einer Kombination von Pulvertransportsystemen und Containern. Insgesamt 15 Reaktoren wurden mit einem Pulver Transport System (PTS) ausgestattet. Es zeichnet sich durch seine kompakte Bauform aus. Dadurch kann das System einfach auf einem Reaktor nachgerüstet werden, an dem nur geringer Platz zur Verfügung steht. Es arbeitet wie eine Pulverpumpe. Der Körper besteht aus einem Zylinder mit einer seitlichen Eintrittsklappe und einer Austrittsklappe die am Einlauf des Reaktors montiert ist. Je nach Anforderung können bis zu 4000kg Produkt/h in den Reaktor gefördert werden. Das Vakuum für das PTS wird über das hauseigene Vakuumsystem zur Verfügung gestellt. Abgereinigt und entleert wird der Inhalt mit Stickstoff; dies ermöglicht einen sicheren Eintrag der Produkte auch in eine lösemittelhaltige Atmosphäre im Reaktor. Das System ist auf einen Druck von 6bar ausgelegt, so dass auch der Eintrag der Produkte in einen Reaktor, der im Überdruck gefahren wird, möglich ist. Nach Produktwechsel wird das Pulver-Transport-System komplett im eingebauten Zustand durch CIP gereinigt.
Die Produktaufgabe ist ebenfalls flexibel gelöst. In Laminar-flow-Kabinen befinden sich Sauglanzen, die über einen flexiblen Schlauch mit dem PTS verbunden sind. Hier werden Fässer entleert. In anderen Ebenen, in denen mehr Raumhöhe zur Verfügung steht, sind zusätzliche Entleerstationen für Big-bags, Container und Säcke untergebracht. Auch diese Systeme sind mit den PTS-Systemen an den Reaktoren verbunden.
Zwischenprodukte aus den Zentrifugen und den Trocknern sowie auch die Endprodukte aus den Trocknern werden in geschlossener Weise in Big-bags oder Container abgefüllt. Um die Gesamtanlage so flexibel wie möglich zu gestalten wurden die Befüllstationen in mobiler Art ausgeführt, um zum einen die Anlage zur Reinigung an den Waschplatz zu fahren und zum anderen die Gesamtinvestitionskosten zu minimieren, da nicht immer an jeder Zentrifuge oder Trockner kontinuierlich Produkt ausgetragen wird. Die mobilen Befüllstationen werden je nach Bedarf unterhalb des Zentrifugen- oder Trocknerauslaufs angedockt. Der zu befüllende Container wird gescannt. Das Steuerungssystem überprüft den technischen Status der Container und die richtige Zuordnung zu dem zu befüllenden Produkt. Erst dann ist ein Andocken des Gebindes an das Containmentsystem möglich.

Umbau im laufenden Betrieb

Die Wirkstoffe werden nach dem letzten Produktschritt aus dem Trockner in Container befüllt, die anschließend in ein separates Gebäude zum Umfüllen in Fässer transportiert werden. In dem Endverpackungsgebäude wurden insgesamt fünf Reinräume installiert. Vor den Reinräumen befindet sich jeweils eine Personal- und eine Materialschleuse. In einem gemeinsamen Vorraum werden die Gebinde bereitgestellt. Die vollen Container werden auf eine Rollenbahn aufgegeben, verifiziert, automatisch – nachdem der Containerbarcode gelesen und vom Steuerungssystem geprüft wurde – über ein Hebesystem über die Reinräume gehoben und mit einem Shuttle in eine Parkposition gebracht. Der Bediener fordert den Container aus dem Reinraum an, und das Shuttle transportiert den Container automatisch auf die zugeordnete Entleerstation .

Das Produkt wird mit einer Genauigkeit von ±20g in Fässer mit Inlinern abgefüllt. Da diese Genauigkeit nicht direkt über eine Dosierung aus den Containern erfolgen kann, befindet sich jeweils ein Dosierschieber mit Vibrations-Austragshilfe für einen kontinuierlichen Produktfluss nahe am Befüllkopf. Zu Reinigungszwecken ist dieser Dosierschieber besonders schnell zerlegbar. Der Inliner wird über einen Blähring am Befüllkopf abgedichtet. Um das Containment der Anlage zu erhöhen, sind die Befüllköpfe mit einem Proclean-Nachrieselschutz ausgestattet. Sollte ein noch höheres Containment gefordert werden, kann ein Endloslinersystem nachgerüstet werden.

Durch die Umsetzung der Regulatorien, die Anlagenqualifizierung sowie die Validierung der Software wurde der bestehende Wirkstoffbetrieb während der laufenden Produktion zu einem modernen Herstellungsbetrieb von aktiven und hochaktiven Wirkstoffen aufgerüstet, der allen Anforderungen eines Vielstoffbetriebes gerecht wird.

Heftausgabe: Januar-Februar 2006
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Über den Autor

Richard Denk , Leiter Pharmasparte, Hecht Anlagenbau
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