Mehr als eine Matrix

Technische Vereinbarungen in der Lohnherstellung

20.12.2010 Qualitätssicherungsvereinbarungen dienen in erster Linie der Produktsicherheit. Schadensprävention ist deren eigentlicher Zweck. Dadurch kommt der Arzneimittelhersteller seiner Gesamtverantwortung für das Endprodukt nach, deren er sich nicht durch die Übertragung von Aufgaben auf Lohnhersteller entledigen kann.

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Entscheider-Facts Für Betreiber

  • Technische Vereinbarungen müssen arzneimittelrechtlich mehr beinhalten als eine bloße Verantwortungsmatrix. Der Auftraggeber muss vielmehr die Art und Weise der Durchführung der Guten Herstellungspraxis beim Auftragnehmer festlegen. Dies erfordert die Beschreibung und Anweisung der Verfahrensweisen, wie die Gute Herstellungspraxis bei der Durchführung der Auftragsarbeit sichergestellt wird.
  • Technische Vereinbarungen sind mindestens einmal jährlich darauf zu überprüfen, ob sie dem neuesten Stand entsprechen. Dies erfordert eine Bewertung im Hinblick auf in der Vergangenheit festgestellte Abweichungen oder zu erwartende Änderungen der Prozesse. Je nach dem sind korrektive oder präventive Maßnahmen oder eine Revalidierung erforderlich.
  • Die Durchführung technischer Vereinbarungen geschieht in Form der Festlegung allgemeiner Vorgaben in einem Rahmenvertrag, der produkt- bzw. verfahrensspezifischen Ergänzung in gesonderten technischen Vereinbarungen, deren fortlaufende und periodische Bewertung sowie einer Änderungsvereinbarung bzw. laufenden Abstimmung mit dem Lohnhersteller.

(Bild: © Cmon – Fotolia.com)

Durch Abschluss und Einhalten von Qualitätssicherungsvereinbarungen sichert er sich zugleich eine dauerhafte, verlässliche Lieferantenbeziehung, die auch eine kurzfristig aktivierbare Bezugsquelle ermöglicht. Die Verantwortungs- und Haftungsverteilung, je nach Risikosphäre, dient dem Endprodukthersteller dazu, Risiken dorthin zu verlagern, wo sie entstehen. Zugleich ermöglicht sie die Reduktion des Prüfungsaufwandes beim Endprodukthersteller durch die Verringerung der Lieferantenprüfung bzw. deren Verlagerung auf Dritte und durch die Verringerung der Wareneingangskontrolle?1).

Haftungsverteilung und Wareneingangskontrolle

Im Dreiecksverhältnis von pharmazeutischem Unternehmer, Lohnhersteller und Verbraucher haftet zwar regelmäßig allein der pharmazeutische Unternehmer aufgrund der verschuldensunabhängigen Gefährdungshaftung des Arzneimittelgesetzes (§ 84 ff. AMG). Denn nur der pharmazeutische Unternehmer bringt das Arzneimittel unter seinem Namen – und nicht unter dem des Lohnherstellers – in Verkehr. Insoweit aber der Lohnhersteller selbst deliktsrechtlich und verschuldensabhängig haftet, kommt der Regress des Arzneimittelherstellers auf den Lohnhersteller in Betracht. Die Übertragbarkeit von Verkehrssicherungspflichten vom Arzneimittelhersteller auf den Lohnhersteller markiert darum auch Zulässigkeit und Grenze der Regressmöglichkeiten?2).

Die Wareneingangskontrolle ist im kaufmännischen Verkehr geregelt (gem. § 377 HGB). Sie erfordert die Kontrolle der Zulieferungen, um Fehler zu entdecken. Begrenzt wird diese Untersuchungspflicht durch das Prinzip der Zumutbarkeit bzw. Verhältnismäßigkeit. Diese bedingt eine Gefahren-Kosten-Analyse. Je größer die Gefahren sind, die von einem zugelieferten Produkt ausgehen, desto höheren Prüfaufwand wird dem Endprodukthersteller abzuverlangen sein. Die Abdingbarkeit der Wareneingangskontrolle in vorformulierten allgemeinen Geschäftsbedingungen reicht bis zur Abbedingung offener Mängel (gem. § 307 Abs. 2 Nr. 1 BGB)?3), wie zum Beispiel Transportschäden?4), und deren Gleichstellung mit Falschlieferungen und erheblichen Fehlmengen (gem. § 434 Abs. 3 BGB). Die vollständige Abbedingung der Untersuchungspflicht ist rechtlich nicht zulässig. Sie führt zu einer Verletzung der Untersuchungspflicht. Diese eigene Pflichtverletzung des Arzneimittelherstellers gefährdete die Regressmöglichkeit gegenüber dem Lohnhersteller?5).

Inhalte von Qualitätssicherungs?vereinbarungen

Qualitätssicherungsvereinbarungen beinhalten regelmäßig die Vereinbarung von speziellen Produkt- und Materialspezifikationen. Der Endprodukthersteller muss dem Lohnhersteller präzise vorschreiben, welche Einsatz- und Funktionsanforderungen an das Produkt zu stellen sind. Dafür muss er die Qualitätssicherungsmaßnahmen, die der Lohnhersteller im Hinblick auf dieses zugelieferte Produkt zu ergreifen hat, präzise beschreiben. Danach kann eine Haftungsfreistellung bzw. Übernahme der Haftung durch den Lohnhersteller erfolgen. Der Arzneimittelhersteller kann seine Wareneingangskontrolle reduzieren. Die Parteien werden die Haftungsobergrenzen vereinbaren, die sie dann an die Versicherungspflicht des Lohnherstellers anpassen. Anderenfalls bestünde die Gefahr des Haftungsausfalls.

Technische Vereinbarungen sind Teil dieser Qualitätssicherungsmaßnahmen. Sie beziehen sich auf jede Tätigkeit im Auftrag, insbesondere die Herstellung, Prüfung und das Inverkehrbringen oder jeden damit verbundenen Vorgang, der im Auftrag ausgeführt wird (§ 9 Abs. 1 Satz 1 AMWHV). Hier wie dort erfolgt die Vereinbarung im Interesse der Produkt- bzw. Arzneimittelsicherheit. Die Besonderheit besteht lediglich darin, dass in technischen Vereinbarungen die spezifischen Anforderungen an das zugelieferte Produkt und die Art und Weise ihrer Umsetzung festzulegen sind.

cGMP-Anforderungen an technische Vereinbarungen

Nach dem deutschen Arzneimittelrecht muss für jede technische Vereinbarung ein schriftlicher Vertrag zwischen dem Auftraggeber und dem Auftragnehmer bestehen?6). In dem Vertrag müssen die Verantwortlichkeiten jeder Seite klar festgelegt und insbesondere die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (bzw. der Guten Fachlichen Praxis? 7) geregelt sein. Darin sind die jeweiligen Verantwortlichkeiten hinsichtlich Herstellung und Qualitätskontrolle des betreffenden Produkts festzulegen?8). Technische Aspekte des Vertrags sollten von kompetenten Personen abgefasst werden, die über geeignete Kenntnisse in pharmazeutischer Technologie, Analytik und der Guten Herstellungspraxis verfügen?9). Alle Vereinbarungen über Herstellung und Prüfung müssen mit der Zulassung übereinstimmen und von beiden Parteien anerkannt sein?10).

Über die Verantwortungsabgrenzung muss der Auftraggeber dem Auftragnehmer die „Art und Weise“ vorschreiben, in der die sachkundige Person nach § 14 AMG, die für die Freigabe jeder Charge zuständig ist (gem. § 19 AMG), ihrer Verantwortung nachzukommen hat?11). Die Art und Weise meint das „Wie“, in dem die sachkundige Person ihrer Verantwortung für die Einhaltung der Regeln der Guten Herstellungspraxis wahrnehmen will. Im Besonderen sollte festgelegt werden, auf welche Weise die sachkundige Person, die die Chargen zum Verkauf freigibt, sicherstellt, dass jede Charge in Übereinstimmung mit den im Rahmen der Zulassung spezifizierten Anforderungen hergestellt und geprüft wurde?12). Der Vertrag sollte klar beschreiben, wer für den Materialeinkauf, für die Prüfung und die Freigabe von Materialien, für die Durchführung der Produktion und Qualitätskontrolle – einschließlich Inprozesskontrollen?13) – verantwortlich ist und in wessen Verantwortungsbereich Probenahme und Prüfung fallen?14). Im Falle der Prüfung im Lohnauftrag sollte aus dem Vertrag hervorgehen, ob der Auftragnehmer in den Räumlichkeiten des Herstellers Proben nehmen soll?15).

Mit einer bloßen Verantwortungsmatrix ist dem allerdings nicht Genüge getan. Dadurch wird der Lohnhersteller „zur verlängerten Werkbank“ des Arzneimittelherstellers. Der Arzneimittelhersteller hat für die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis im Lohnherstellerbetrieb zu sorgen, wie wenn dieser Teil seines eigenen Betriebes wäre. Die sonst üblichen Arbeitsanweisungen (SOP‘s)?16) zur Sicherstellung der Produktqualität und zur Beherrschung der Prozesse hat er dabei in den technischen Vereinbarungen festzulegen.

Der Auftraggeber hat in den technischen Vereinbarungen sicherzustellen, dass der Auftragnehmer die Tätigkeit entsprechend der vorgegebenen Anweisungen durchführt und über eine Herstell- und Einfuhrerlaubnis verfügt?17). Damit wird die Prüfpflicht des Auftraggebers hinsichtlich der Durchführung der Herstell- und Prüfprozesse beim Auftragnehmer vorgeschrieben. Der Auftragnehmer darf keine ihm vom Auftraggeber übertragene Arbeit ohne schriftliche Genehmigung des Auftraggebers an Dritte weiter vergeben?18). Im Falle einer Lohnherstellung oder Prüfung im Lohnauftrag hat der Auftragnehmer die Grundsätze der Guten Herstellungspraxis einzuhalten, insbesondere die vorgegebene Herstellungs- und Prüfanweisung?19). Der Vertrag sollte dem Auftraggeber gestatten, die Einrichtungen des Auftragnehmers zu besichtigen?20). Darüber hinaus muss sich der Auftragnehmer behördlichen Inspektionen unterwerfen?21).

Technische Vereinbarungen sollten einmal jährlich überprüft werden, um sicherzustellen, ob sie dem neuesten Stand entsprechen?22). Dies bedeutet jedoch nicht nur, die Vorgaben im Hinblick auf die Einhaltung der Guten Herstellungspraxis jährlich auf ihre Schlüssigkeit hin zu überprüfen. Die Überprüfung muss insbesondere auch im Lichte möglicher Abweichungen aktualisiert werden. Dies erfordert eine Bewertung durch den Hersteller bzw. den Zulassungsinhaber. Im Anschluss daran muss entschieden werden, ob korrektive oder präventive Maßnahmen oder eine Revalidierung durchzuführen sind?23). Die Gründe für solche Korrektivmaßnahmen sollten dokumentiert werden?24). Verantwortlich für diesen Prozess der periodischen Überprüfung von technischen Vereinbarungen ist der Zulassungsinhaber und die sachkundige Person?25).

Administration technischer Vereinbarungen

Organisatorisch lässt sich der Vereinbarungs- und Prüfungsaufwand am besten wie folgt bewerkstelligen: In einem Rahmenvertrag werden die allgemein gültigen Elemente einer Qualitätssicherungsvereinbarung festgelegt. Sofern mehrere Herstellungs- oder Prüfaufträgen demselben Auftragnehmer erteilt werden sollen, können diese in nur einem Vertrag zusammengefasst werden. In ergänzenden technischen Vereinbarungen werden die individuellen Produkt- und Materialspezifikationen sowie die zu deren Einhaltung erforderlichen Maßnahmen entsprechend der Guten Herstellungspraxis festgelegt. Nach Abschluss dieser Vereinbarungen sind im Laufe des Lieferungsprozesses auftretende Abweichungen fortlaufend zu bewerten. Diese Bewertungen fließen in die Bewertungen der technischen Vereinbarungen, die jährlich mindestens einmal durchgeführt werden, ein. Aufgrund dieser Bewertung des Erfordernisses von korrektiven oder präventiven Maßnahmen erfolgen dann Änderungsvereinbarungen mit dem Lohnhersteller, (beispielswesie in einem Service-Level-Agreement.

Die Trennung dieser Regelungen in unterschiedlichen Vereinbarungen dient deren Übersichtlichkeit. Die technischen Vereinbarungen beziehen sich auf einzelne Produkte oder Produktionsverfahren. Die fortlaufenden Bewertungen erleichtern die jährliche Bewertung der technischen Vereinbarungen hinsichtlich ihrer Aktualität. Anderenfalls müsste jede einzelne Vereinbarung vollständig Jahr für Jahr im Hinblick von Abweichungen geprüft werden. Die Umsetzung der weiterentwickelten technischen Vereinbarungen sind wiederum mit dem Lohnhersteller zu vereinbaren und bedürfen daher der Aufnahme in einem gesonderten Dokument.

Literatur
1)     Vgl. Wesch, Swiss-Pharma 2004 Nr. 12 S. 5 ff.
2)             Ernsthaler, NJW 1994, 818
3)     BGH, Urt. v. 19.06.1991, NJW 1991, 2633 [2634 m.w.N]
4)     Vgl. Schmidt, NJW 1991, 149; Steinmann, BB 1993, 878; Steckler, BB 1993, 1228
5)     Wesch, Technisch-Wissenschaftliche Beilage zur Verpackungs-Rundschau 5/99, S. 128.
6)     § 9 Abs. 1 Satz 1 AMWHV
7)     Henkel/Stieneker/Wesch, Lexikon der Pharmatechnologie, S. 168 f
8)     Ziff. 7.10 Satz 1 EG-GMP Leitfaden, Anlage 2 zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu § 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 27.10.2006, BAnz. S. 6887
9)     Ziff. 7.10 Satz 2 EG-GMP Leitfaden
10)     Ziff. 7.10 Satz 3 EG-GMP Leitfaden
11)     Art. 12 Abs. 2 der Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 08.10.2003, Abl. L 262 vom 14.10.2003, S. 22
12)     Ziff. 7.11 EG-GMP Leitfaden
13)     Henkel/Stieneker/Wesch, aaO., S. 187
14)     Ziff. 7.12 Satz 1EG-GMP Leitfaden
15)     Ziff. 7.12 Satz 2 EG-GMP Leitfaden
16)     Henkel/Stieneker/Wesch, aaO., S. 429, 441, 27
17)     § 9 Abs. 2 AMWHV i. V. mit §§ 13 und 72 AMG
18)     § 9 Abs. 3 Satz 1 AMWHV
19)     § 9 Abs. 3 Satz 2 AMWHV
20)     Ziff. 7.14 EG-GMP Leitfaden.
21)     Art. 12 Abs. 4 der Richtlinie 2003/94 EG, a.a.O.; Ziff. 7.15 EG-GMP Leitfaden
22)     Ziff. 1.4 lit. (xii) des EG-GMP-Leitfadens, Anlage 2 zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu § 2 Nr. 3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 27.10.2006, BAnz. S. 6887 in der Neufassung vom 18.7.2008, BAnz S. 2798
23)     Ziff. 1.4 vorletzter Abs. EG-GMP-Leitfaden, a.a.O.
24)     EG GMP-Leitfaden, Ziff. 1.4 vorletzter Abs. Satz 2
25)     Ziff. 1.4 letzter Abs. letzter Satz EG-GMP Leitfaden, a.a.O

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RA Dr. Martin Wesch, Kanzleit Wesch & Buchenroth

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