Artikel Neue Technologieplattformen machen Wirkstoffe in Tabletten besser bioverfügbar (2)

06/2011 Oktober

Tablette statt Spritze

„Zur richtigen Zeit am richtigen Ort" lautet die Devise der innovawtiven Drug-Delivery-Systeme und Wirkstoffformulierungen von Evonik. Seit Neuestem gilt dies auch für schwerlösliche Wirkstoffe: Evonik hat mit der Schmelzextrusion eine Technologieplattform entwickelt, die die Bioverfügbarkeit dieser Wirkstoffe deutlich verbessert und so die Effizienz und Effektivität von oralen Darreichungsformen, also von Tabletten oder Kapseln, steigert.

Bioverfügbarkeit, Wirkstoff, Schmelzeextrusion, Biopharmazeutika

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Die Schmelzextrusion ist ein auch von der FDA anerkanntes Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen, und viele Pharmaunternehmen besitzen bereits Know-how auf diesem Gebiet. Protease-Hemmer, die als antiviraler Wirkstoff in der Aids-Therapie eingesetzt werden, werden mit großem therapeutischen Erfolg mit Hilfe von Schmelzextrusion in Tablettenform gebracht.
Die Löslichkeitsverbesserung durch Schmelzextrusion ist einerseits für Neuentwicklungen von Arzneimitteln interessant. Andererseits können aber auch bereits auf dem Markt befindliche Arzneimittel ebenfalls von der Schmelzex­trusion profitieren. Sie bietet beispielsweise eine neue Perspektive für das Life Cycle Management, beispielsweise über neue optimierte medizinische Anwendungen und den dadurch möglichen neuen Patentschutz. Ein neuer Patentschutz lässt sich zum Beispiel realisieren, wenn die Löslichkeitsverbesserung eine Bioäquivalenz - also die gleiche Bioverfügbarkeit mit viel weniger Wirkstoff - erreicht. Das ist gut für den Patienten und dämpft die Kosten im Gesundheitssystem.

Biopharmazeutika: das modulare
Drug-delivery-System

Biopharmazeutika, auch Biologika gennant, werden unter anderem zur Behandlung von entzündlichen Krankheiten wie beispielsweiseRheuma und Morbus Crohn sowie bei Krebs, Nierenerkrankungen und Stoffwechselkrankheiten eingesetzt. Ihre Bedeutung nimmt ständig zu. In einfacher Tablettenform verabreicht, würden sie im Magen-Darm-Trakt oftmals abgebaut und zudem schlecht resorbiert werden. Sie müssen also überwiegend gespritzt werden. Das verursacht nicht nur höhere Kosten als eine Therapie über Tabletteneinnahme, sondern ist auch bei den Patienten wenig beliebt.
Das Verdauungssystem ist dafür ausgelegt, die Biomoleküle aus der Nahrung zunächst in ihre Bestandteile zu zerlegen und diese anschließend über die Zellbarriere hinweg in den Blutkreislauf zu transportieren. Ungeschützte Biologika erleiden das gleiche Schicksal - sie werden verdaut und damit unwirksam gemacht.
Hier haben die Wissenschaftler von Evonik angesetzt und innovative Formulierungskonzepte entwickelt, die bei kleinen bis mittelgroßen Biologika nun einen Wechsel zu peroraler Verabreichung ermöglichen können. Mit verschiedenen Hilfsstoffen haben sie ein modulares Drug-Delivery-(MDD-)System geschaffen, mit dem sie schnell individuelle Formulierungen entwickeln und die perorale Bioverfügbarkeit von Biologika verbessern können.
Biologika gehören unterschiedlichen Substanzklassen an, und aus diesem Grund bestand zu Anfang die Herausforderung darin, dass für möglichst viele Wirkstoffklassen eine breit verwendbare Formulierung gefunden werden musste. Mit der Kombination verschiedener Module können unterschiedliche Wirkstoffe adressiert werden und unterschiedliche Medikamente auf den Markt gebracht werden.
Kleine und mittelgroße Biologika können in Mikropartikel oder Mini-Pellets formuliert werden. Dabei erhält jeder Partikel die für den Wirkstoff erforderlichen Module des MDD-Systems - der einzelne Partikel ist also ein komplettes pharmazeutisches System. Die Dosierungseinheit des Wirkstoffs wird auf eine Vielzahl von Partikeln verteilt und diese zu einer Kapsel oder einer Tablette zusammengeführt.
Diese multipartikuläre Darreichungsform (multi-unit dosage form) hat deutliche pharmakologische Vorteile gegenüber einem monolithischen System, wie zum Beispiel eine schnellere Magenpassage, eine bessere Verteilung an der Darmoberfläche, eine höhere Sicherheit in der Anwendung und die Vermeidung einer Überdosierung bei einer beschädigten Darreichungsform. Die multipartikulären Darreichungsformen werden mit Hilfe von konventionellen Herstellungsprozesse produziert und dürfen auch in GMP-konformen Herstellungsprozessen eingesetzt werden. Das ist die Voraussetzung für die Anwendung in der pharmazeutischen Industrie.
Eingebettet in einen 500 ?m großen Mikropartikel des modularen MDD-Systems überleben Biologika tatsächlich den Weg durch den Magen, denn eine magensäureresistente äußere Polymerschicht schützt sie gegen den Angriff der aggressiven Magensäure. Die Partikel wandern unbehelligt weiter zum Darm, wo sich die äußere Schicht pH-abhängig und je nach Zusammensetzung gezielt im oberen oder im unteren Darmabschnitt auflöst.
Die am gewünschten Ort freigesetzten und von der äußeren Schicht befreiten Partikel sind durch eine weitere Komponente geschützt, die die enzymatische Verdauung verhindert. Ein weiteres Modul verleiht ihnen Mukokompatibilität, so dass sie die Schleimschicht überwinden können, die wie eine Barriere über den Epithelzellen der Darmwand sitzt. Über letztere gelangt der Wirkstoff schließlich allein und unversehrt in die Blutbahn. Dass die Formulierung den Transport des Wirkstoffs über die Zellbarriere hinweg unterstützt, wird als Penetrationsförderung bezeichnet. Dieser Effekt wird durch ein zusätzliches Modul unterstützt, das den Transport des Wirkstoffs temporär positiv beeinflusst.
Die Pellets bestehen aus verschiedenen Schichten, die in zwei Schritten hergestellt werden. Im ersten Schritt wird der den Wirkstoff enthaltende Kern beispielsweise durch Extrusion gebildet. Anschließend erhält dieser Kern im Wirbelschichtverfahren eine Hülle aus mehreren Schichten mit unterschiedlichen Komponenten. Bei diesem sogenannten Spraycoating handelt es sich um ein Standardverfahren, das für den Aufbau von Eudragit-Schichten genutzt wird. Für die Herstellung der Partikel werden die Komponenten in einem Prozessschritt Schicht für Schicht aufgetragen.
Ein ganz besonderer Vorteil besteht darin, dass für den Prozess keine spezielle Ausrüstung angeschafft werden muss. Vielmehr kann man mit Extruder und Wirbelschichtanlagen arbeiten, also mit zwei Standardverfahren in der Pharmaindustrie.

Die Bewährungsprobe: In-vivo-Studien
Das MDD-System hat zwei In-vivo-Studien, die gemeinsam mit Pharmafirmen durchgeführt wurden, erfolgreich durchlaufen. Getestet wurden ein peptidischer und ein nicht peptidischer Wirkstoff. Für die erste Studie stand ein peptidischer Wirkstoff zur Verfügung, der bereits auf dem Markt ist und sowohl nasal als auch peroral verabreicht wird. Bei peroraler Verabreichung zeigt der Wirkstoff eine absolute Bioverfügbarkeit von unter 0,1 % (gegenüber parenteral). Der Wirkstoff wurde mit drei der vier Module formuliert: einer gastrointestinalen Targeting-, einer Enzyminhibitor- sowie einer Förderungskomponente.
Die Transportförderung verschiedener Pelletformulierungen wurde in der Zellkultur an einer Schicht aus standardisierten Darmzellen (CaCo-2-Zellen) bestimmt. Diese Einzelschicht stellt für den Wirkstoff eine Barriere dar und ist durch einen hohen transepithelialen elektrischen Widerstand (Trans Epithelial Electrical Resistance, TEER) gekennzeichnet. Sobald der elektrische Widerstand in diesem Modell sinkt, liegt die Vermutung nahe, dass eine sogenannte penetrationsfördernde Wirkung vorliegt. Dieser Effekt korreliert oft mit dem physiologischen Widerstand der Darmbarriere gegenüber der Diffusion des Wirkstoffs. Erst in diesem Zustand kann der Wirkstoff in hinreichenden Mengen die Zellschicht passieren. Messungen zeigten, dass der Wirkstoff nur dann durch die Schicht diffundieren kann, wenn die Formulierung des Pellets einen Transportförderer enthält. Dieser Effekt muss natürlich reversibel sein, da sonst das Gewebe angegriffen würde.
Eine In-vivo-Studie mit Schweinen zeigte, dass mit dem MDD-System im Vergleich zur klassischen Tablette eine siebenmal höhere relative Bioverfügbarkeit erreicht wird. Diese Erhöhung ist von großer Bedeutung, denn Biologika sind sehr teure Wirkstoffe: 1 g kostet im Allgemeinen mehr als 1.000 Euro. Wie bei der Löslichkeitsverbesserung klassischer Wirkstoffe zeigt sich auch in diesem Fall, dass das MDD-System eine wesentlich höhere Bioverfügbarkeit erreicht bei gleichzeitig weniger Nebenwirkungen und höherer Kosteneffizienz.
Auch für einen nicht peptidischen Wirkstoff, der klassisch subkutan verabreicht wird, entwickelten Wissenschaftler von Evonik in Zusammenarbeit mit einem Kunden ein modulares System für die perorale Applikation. Zusätzlich zu einem Targeting-, einem Enzyminhibitor- und einem reversiblen, nicht toxischen Förderungselement setzten sie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit ein Antiaggregationselement ein. Letzteres war notwendig, weil der Wirkstoff so stark mit der Polymermatrix in Wechselwirkung steht, dass er sich nur schwer von ihr löst.
Im Rahmen einer In-vivo-Studie im Säugetier bestimmte ein Partnerunternehmen von Evonik die biologische Wirkung im Serum und errechnete daraus die entsprechende Konzentration des Wirkstoffs im Blut. Das modulare Wirkstoffsystem erreichte eine perorale Bioverfügbarkeit von 15 %, ein Wert, der aus dem Vergleich mit einer subkutanen Verabreichung berechnet wurde, da der Wirkstoff allein peroral nicht resorbiert wird. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff durch das MDD-System das ideale pharmakokinetische Profil hat.
Durch das MDD-System, die Schmelzextrusionstechnologie sowie die langjährige Polymer-und Formulierungserfahrung ist man nun in der Lage, für alle Wirkstoffklassen eine Applikation anbieten zu können, mit der sich wirkungsvolle und sichere Arzneimittel realisieren lassen. Sämtliche Polymere, Hilfsstoffe und Herstellungsprozesse für die multipartikulären Darreichungsformen sind pharmakologisch zugelassen, und das System ist patentgeschützt.

Entscheider-Facts
Für Anwender

  • Neue modulare Formulierungssysteme erlauben es, auch für kleine und mittelgroße Biopharmazeutika peroral anwendbare Formulierungen zu entwickeln.
  • Mit verschiedenen Hilfsstoffen wurde ein modulares Drug-Delivery-(MDD-)System geschaffen, mit dem man schnell individuelle Formulierungen entwickeln und die perorale Bioverfügbarkeit von Biologika verbessern kann.
  • Kleine und mittelgroße Biologika können in Mikropartikel oder Mini-Pellets formuliert werden. Dabei erhält jeder Partikel die für den Wirkstoff erforderlichen Module des MDD-Systems - der einzelne Partikel ist also ein komplettes pharmazeutisches System. Die Dosierungseinheit des Wirkstoffs wird auf eine Vielzahl von Partikeln verteilt und diese zu einer Kapsel oder einer Tablette zusammengeführt.
  • Eine In-vivo-Studie mit Schweinen zeigte, dass mit dem MDD-System im Vergleich zur klassischen Tablette eine
  • siebenmal höhere relative Bioverfügbarkeit erreicht wird.

 

 

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