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Ultrafiltration als Sicherheitsfilter für die Reinstwasserfiltration

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18.09.2008 Für die Reinigung der Ausrüstung in der Produktion von Medikamenten werden große Mengen an hochreinem Wasser benötigt. Dieses Wasser hat häufig ähnliche Qualitätsstandards zu erfüllen wie das Wasser, das für Medikamente oder Infusionen eingesetzt wird. Das betrifft besonders die Grenzwerte für Bakterien und Endotoxine. Als letzte Barriere, sozusagen als Sicherheitsfilter für diese Parameter, werden bei der Produktion von hochreinem Wasser Ultrafiltrationsmembranen eingesetzt.

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Abhängig vom Einsatz des Wassers teilt man es in vier unterschiedliche Wasserqualitäten. Diese sind

  • Trinkwasser (Drinking Water, DW),
  • gereinigtes Wasser (Purified Water, PW),
  • Reinstwasser (Highly Purified Water, HPW) und
  • Wasser für Injektionen (Water for Injection, WFI).

Obwohl der Qualitätsstandard für Reinstwasser und Wasser für Injektionen identisch ist, wird für Injektionen aus Sicherheitsgründen hauptsächlich solches Wasser verwendet, das durch Destillation gereinigt wurde.

Hochwertiges Wasser preiswerter produzieren

Sinn dieses gleichen Standards ist es, ein qualitativ gleichwertiges Wasser zu haben, das deutlich preiswerter zu produzieren ist. Dieses Wasser wird für die Herstellung des Produktes eingesetzt, bei dem nicht ausdrücklich WFI erforderlich ist, wie zum Beispiel bei der Reinigung von Apparaturen in Reinsträumen.

Der wesentliche Unterschied zwischen gereinigtem Wasser und Reinstwasser ist das Entfernen von Endotoxinen, d.h. Zellresten, die im menschlichen Körper Entzündungen verursachen können. Daher ist gereinigtes Wasser für viele Anwendungen im pharmazeutischen Bereich nicht ausreichend.
Es gibt unterschiedliche Verfahren, Reinstwasser zu produzieren, wobei jedoch die Vorgehensweise

  • Vorfiltration,
  • Enthärten durch einen Ionentauscher,
  • Umkehrosmose zur Entsalzung,
  • elektrochemische Deionisation oder weitere Umkehrosmose zur Entsalzung und
  • Ultrafiltration zur Entfernung von Endotoxinen und Bakterien

bevorzugt wird, da diese eine hohe Sicherheit aufweist.

Während die Vorfiltration und das Enthärten zur Vorbehandlung für die Umkehrosmose oder der Deionisation dienen, ist die Ultrafiltration die letzte Barriere, um Bakterien und Endotoxine aus dem Wasser zu entfernen. Theoretisch sollten Bakterien und Endotoxine (Molekulargewicht zwischen 10 bis 150kDa) durch die Umkehrosmose mit einer Trennleistung von weniger als 100Da zurückgehalten werden, da die Endotoxine im Wasser zur Koagulation neigen und so in deutlich größeren Partikeln vorliegen. So ist die Ultrafiltration ein „Polizeifilter“, wenn die Umkehrosmose eine Fehlstelle hat oder das Bakterium bzw. Endotoxin erst anschließend in das System gekommen ist.
So ist das Wasser, das mit der Ultrafiltration behandelt werden soll, sehr rein. Daher können Membranmodule mit einer hohen Packungsdichte wie Kapillar- und Wickelmodule verwendet werden. Die grundsätzlichen Anforderungen, die im Betrieb an die Module gestellt werden, wie beispielsweise

L Rückhalt von Pyrogenen,
L hygienisches Design,Reinigung mit Heißwasser,
L Integritätsprüfung möglich sowie
L sicherer Betriebkönnen von beiden Modularten erfüllt werden.

Beim Wickelmodul wenigerVerrohrung

Deutlich unterschiedlich ist jedoch die Konstruktion der Module. Kapillarmodule werden in pharmazeutischen Anwendungen von innen nach außen betrieben. Das Wasser fließt dabei durch einen definierten Kanal der Kapillarmembran. Retentat- und Permeatraum sind vollständig durch eine Vergussmasse aus Polyurethan oder Epoxidharz voneinander getrennt. Jedes einzelne Modul wird direkt an die Anlage angeschlossen. Sowohl bei der Montage als auch dem Betrieb sollte darauf geachtet werden, dass die Module spannungsfrei montiert werden, da es beim Übergang Stahlanlage-Kunststoffmodul bei Vibrationen zu Modulrissen kommen kann.

Im Gegensatz dazu werden Wickelmodule in ein Druckrohr eingebaut. Die Konstruktion eines Wickelmoduls ist deutliche aufwendiger. Hier werden Flachmembrane zu einer Tasche verklebt und mit einem Permeatrohr verbunden. Das Wasser fließt hierbei entlang eines Netzes aus Polypropylen, dem Feed-Spacer, und wird durch den Druck in die Permeattaschen gedrückt. Von dort fließt es in den Permeatsammler in der Mitte des Moduls. Am Ende des Moduls werden so genannte Anti-Telescoping Devices (ATD) angebracht, um ein Telekopieren der Module bei zu verhindern.
Um Toträume zu vermeiden, ist das ATD nicht fest mit dem Modul verbunden, und die Außenhülle besteht aus einem Netz, das erlaubt, dass etwas Flüssigkeit am Modul vorbeiströmen kann. Die Module werden hintereinander im Druckrohr über Verbindungsstücke verbunden. Der Vorteil dieser Konstruktion ist, dass die Anlage unkomplizierter ist und mit weniger Verrohrung auskommt. Als Nachteil wird in der Regel aufgeführt, dass für das Zusammenstecken der Module O-Ringe eingesetzt werden, um den Retentatraum vom Permeatraum zu trennen. Obwohl häufig zwei O-Ringe hintereinander eingesetzt werden, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass beide nicht richtig dichten und Bakterien oder Pyrogene über diesen Weg ins Permeat gelangen.
Ein weiter wesentlicher Bestandteil der Ultrafiltration ist natürlich die Membran. Die eingesetzten Membranen haben Trenngrenzen von 6 bis 50kDa. Diese Spannbreite kommt durch die unterschiedlichen Charakterisierungsmethoden der Membranhersteller zustande. Besonders im Bereich unterhalb von 10kDa kann es sein, dass man durch Änderungen der Analyseparameter Trenngrenzen erhält, die um ein Mehrfaches vom angegeben Wert abweichen. Im Zweifelsfall sollte man vom Hersteller eine Analyse zu anfordern, die zeigt, dass die Membran Pyrogene abtrennen kann, da nur dies eine klare Aussage für diese Anwendung ist.
Die meisten Membranen, die zur Reinstwasserproduktion verwendet werden, basieren auf Polyethersulfon. Dieses Material hat eine sehr gute mechanische und chemische Beständigkeit, auch gegenüber Laugen und Säuren, und lässt sich gut zu Membranen verarbeiten. Kapillar und Flachmembranen aus Polyethersufon werden durch Fällung hergestellt, d.h. das Polymer wird in einem Lösemittel gelöst und dann durch die Zugabe eines Überschusses eines Nicht-Lösers wie Wasser zur Fällung gebracht. Da die Fällung je nach Dicke der Polymerschicht unterschiedlich schnell verläuft, entsteht die charakteristische Fingerstruktur.

Doppelasymmetrische Struktur macht Kapillarmembran reißfester

Wenn diese Fällung bei Kapillarmembranen von außen und innen erfolgt, entsteht eine sogenannte doppelasymmetrische Struktur. Da Kapillarmembranen im Gegensatz zu Flachmembranen kein Stützgewebe haben, hilft diese Struktur, die Membran reißfester zu machen. Eine zusätzliche Sicherheit – für den Fall, dass die innere Membranschicht beschädigt wird – bietet jedoch die äußere Membranschicht auf der Kapillare kaum. Um hohe Wasserflüsse zu erreichen, wird die äußere Membranschicht der Membran möglichst offen gefällt, damit der Gesamtwiderstand der Membran gering ist. Damit bietet sie kaum einen zusätzlichen Schutz, wenn die innere Membranschicht beschädigt ist.

Beide Modularten werden für die Produktion von Reinstwasser seit Jahren erfolgreich eingesetzt. Welcher Modultyp eingesetzt wird, hängt von den spezifischen Schwerpunkten der Anlage ab. So ist die Verfügbarkeit bei einer kleinen Anlage ganz anders zu bewerten als bei einer großen, da ein möglicher Umbau deutlich teurer würde und Lieferschwierigkeiten eines Modullieferanten schwerwiegende Folgen haben könnten.

Insgesamt lässt sich feststellen, dass beide Modularten in diesem Bereich Ihre Berechtigung haben. Steigende Standards für die Wasserqualitäten im pharmazeutischen Bereich bedingen ein hohes Potenzial für den Ausbau dieser leistungsfähigen und sicheren Technologie, Reinstwasser herzustellen.

Heftausgabe: September-Oktober 2008
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Dr. Jens Lipnizki , Sales Specialist Pharmaceutical & Fine Chemicals, Microdyn Nadir

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Dr. Jens Lipnizki , Sales Specialist Pharmaceutical & Fine Chemicals, Microdyn Nadir

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