Einwegtechnologien gestalten Endabfüllverfahren flexibler

Wegwerfen statt reinigen

04.10.2007 Jüngste Forschungsarbeiten und neue Technologien haben zu einem Anstieg in der Anzahl neuer Impfstoffe beigetragen. Hochwirksame neuartige Virusvakzine erfordern eine sorgfältige Handhabung bei der Verarbeitung in allen Phasen der klinischen Prüfung. Die Anwendung von Einwegtechnologien kann den Herstellungsprozess flexibler gestalten.

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Trotz des Einsatzes von Einwegfiltern und Silikonschläuchen beim Abfüllen müssen alle Kolbenpumpenteile und Nadeln manuell installiert, dampfsterilisiert und gereinigt werden. Mit einer in sich geschlossenen Einweglösung für die Endabfüllung wird dieser Aufwand überflüssig. BioProtect Research, nun Vibalogics, hat solch ein Einweg-Abfüllsystem erfolgreich in eine bestehende Abfülllinie integriert.

Das Unternehmen hat sich auf die Forschung und Entwicklung immunologischer Produkte für die Veterinär- und Humanmedizin spezialisiert. Kernkompetenz sind Virus- und Bakterienvakzinen. Um die Sicherheit und Leistung zu erhöhen, hat sich der Produktionsleiter Lutz Machulez-Hellberg auf die Verbesserung der Effizienz und der Ausbeute des Abfüllprozesses konzentriert. „Unternehmen, die für die Abfüllung neuer Arzneimittel in der klinischen Prüfungsphase verantwortlich sind, müssen mit kleinen und äußerst diversifizierten Chargen arbeiten. Dies erfordert repetitive, präzise Reinigungsverfahren, insbesondere bei Virusvakzinen. Im Idealfall wären alle produktberührten Teile Einwegkomponenten“, stellt Machulez-Hellberg fest. Von diesem Konzept ausgehend beschloss das Cuxhavenern Unternehmen, ein Einzelnadel-Abfüllsystem zu integrieren.

Die Wegwerfkomponente

Das Abfüllsystem setzt sich aus zwei Komponenten zusammen. Die erste Komponente besteht aus dem gebrauchsfertigen, sterilen Einweg-Abfüllmodul, dem Vorlagebeutel, den Schläuchen und Anschlüssen sowie einer Abfüllnadel. Alle Teile dieses Moduls sind für den Einmalgebrauch vorgesehen. Die zweite Komponente ist die Basiseinheit aus Edelstahl, die mit kapazitiven und optischen Sensoren und Quetschventilen ausgestattet ist. Das Einwegmodul wird an der Basiseinheit installiert.

Alle Geräteteile und Sensoren berühren nur die Außenflächen des Einwegmoduls und verhindern den Kontakt mit den sterilen Innenflächen, die mit dem Arzneimittel in Berührung kommen. Das Abfüllsystem arbeitet sowohl gravimetrisch als auch volumetrisch.
Das Arzneimittel wird über eine Schlauchpumpe in einen Vorlagebeutel überführt. Ein kapazitiver Sensor steuert den Flüssigkeitspegel, indem er die Schlauchpumpe ein- und ausschaltet. Die Flüssigkeit im Vorlagebeutel füllt bedingt durch die Schwerkraft ein vertikales Messrohr. Ein Quetschventilsystem und optische Pegelsensoren steuern die Rohrfüllung. Sobald der obere optische Sensor einen bestimmten Flüssigkeitspegel registriert, schließt sich das obere Quetschventil und die Zufuhr stoppt. Gleichzeitig öffnet sich das untere Quetschventil und positioniert sich so im Rohr, dass Flüssigkeit durch eine Einwegnadel abgegeben wird.
Die Steuerung des Abfüllvolumens erfolgt entweder durch Änderung des Innendurchmessers des Messrohrs oder gegebenenfalls durch Änderung des Abstands zwischen den beiden optischen Sensoren, die entlang des Rohrs positioniert sind. Die Positionierung der beiden optischen Sensoren erfolgt normalerweise, während das System vorgefüllt wird, über ein Handsteuergerät, das über ein Kabel mit dem Abfüllsystem verbunden ist. Farbe oder Durchsichtigkeit des Arzneimittels beeinflussen die beiden optischen Sensoren nicht.

Hier geht nichts daneben

Ein einfaches Quittierungsprotokoll zwischen den beiden Geräten gewährleistet die nahtlose Integration des Systems in bestehende Abfülllinien. Das Abfüllsystem gibt nur Flüssigkeit ab, wenn bestimmte Bedingungen erfüllt sind. In diesem Fall wird ein Signal an die Abfülllinie abgegeben und die Fläschchen werden vorgerückt. Die Qualifizierung der Abfülltechnologie umfasst das Überwachen der Abfüllleistung über eine Dauer von vier Stunden, eine Analyse extrahierbarer Substanzen und eine Bestimmung der Partikelabgabeeigenschaften. Die produktberührten Materialien werden in pharmazeutischen Produktionsverfahren häufig eingesetzt. Beim Anwender hat der Hersteller alle Kunststoffkomponenten vor und nach der Gammabestrahlung getestet und bestätigt, dass diese den Anforderungen der USP-Klasse VI entsprechen.

Der Leistungstest belegt, dass das Abfüllsystem Volumina zwischen 0,2 und 10ml mit einer Genauigkeit <0,5% des Gewichts dosieren kann. Die Integration der Abfüllgerätschaft wurde ohne größere Modifikationen an der bestehenden Abfülllinie durchgeführt. Die IQ/OQ (Installation Qualification und Operational Qualification) wurde in Zusammenarbeit mit dem Hersteller und die PQ (Performance Qualification) im Verlauf der Medienabfüllversuche durchgeführt.
Die Sterilitätskontrolle wurde von dem Vakzin-Hersteller über drei aufeinander folgende Läufe unter Anwendung eines sterilen Nährmediums (CASO-Bouillon) durchgeführt, wobei 10000 Fläschchen mit jeweils 1ml Abfüllvolumen bei 2000 Fläschchen/min abgefüllt wurden. Obwohl das Abfüllsystem unter GMP-Vorschriften zu einem geschlossenen System vormontiert, während der Herstellung zu 100% auf Integrität geprüft, danach in einem validierten Sterilisationsprozess gammasterilisiert und in dreifacher Verpackung geliefert wird, belegt erst die Durchführung von drei Validierungsläufen die Sterilität. Diese drei Läufe bestätigen, dass die neue Technologie qualifiziert ist und erfolgreich in den Prozess integriert wurde. Das neu eingebaute Gerät sollte keine zusätzlichen Handhabungsschritte für den Anwender erfordern, also die Kontaminationsgefahr nicht erhöhen. Die drei Medienabfüllläufe konnten ohne positive Ergebnisse bei der Sterilitätsprüfung abgeschlossen werden. Das System saugt darüber hinaus leicht zurück, so dass die Nadel nicht tropft. Da sich das System aufgrund der Schwerkraft füllt, werden zusätzlich die bei traditionellen Kolbenpumpen gegebenenfalls entstehenden Aerosole vermieden.

Besonders für kleine Chargengeeignet

Dieses Abfüllsystem ist besonders für kleine klinische Chargen geeignet, da der Komponentenaustausch zwischen den Chargen erleichtert wird. Die Einwegkomponente wird nach jeder Abfüllung entsorgt, so dass keine produktberührten Teile gereinigt und sterilisiert werden müssen. Dies führt zu Zeit- und Kosteneinsparungen und höherer Sicherheit von Produkt und Personal. Außerdem ist das Einstellen des Abfüllvolumens für jede Charge einfach und jederzeit möglich. Die Software stellt die Position des oberen Sensors automatisch ein. Für Chargen über etwa 1000 Einheiten/Abfüllung wird das System in die Abfülllinie integriert. Die Abfülltechnik kann zu einem Mehrnadelsystem aufgerüstet werden. Für Chargen unter 1000 Einheiten werden die Fläschchen manuell in einer Biosicherheitswerkbank gefüllt. Der Anwender kann die Fläschchen mit beiden Händen bewegen, da ein Fußschalter die Dosierung steuert. Zusätzlich ist die Installation denkbar einfach. Machulez-Hellberg bemerkt: „Wir benötigten nur 15min, um die Abfülllinie in einen produktionsbereiten Zustand zu versetzen. In dieser Zeit wurden die gebrauchsfertigen Kunststoffteile installiert, kalibriert, vorgefüllt und zur Prüfung gewogen.“

Fazit: Einwegtechnologie gestaltet Abfüllverfahren flexibler und erhöht die Sicherheit des Personals und des Produkts, insbesondere bei potenziell schädlichen Arzneimitteln wie hochwirksamen Präparaten und Virusvakzinen. Das Einwegsystem ist eine passende Lösung für das Abfüllen kleiner Chargen diversifizierter Arzneimittel. Der schnelle Austausch von Betriebsmitteln zwischen Abfüllkampagnen erhöht die Wirtschaftlichkeit und vermeidet gleichzeitig Kreuzkontaminationen.

Der einfache Komponentenaustausch zwischen den Chargen gestaltet den Herstellungsprozess flexibler
„Kleine und äußerst diversifizierte Chargen erfordern repetitive, präzise Reinigungsverfahren, insbesondere bei Virusvakzinen. Im Idealfall wären alle produktberührten Teile Einwegkomponenten“
Lutz Machulez-Hellberg, Produktionsleiter, Vibalogics

Heftausgabe: Oktober 2007
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Über den Autor

Giuseppe Paganini , European Field Marketing Manager für Mobius-Einweglösungen, Millipore SAS
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