Neue Containment-Konzepte zur Herstellung und Verarbeitung von Wirkstoffen

Werkbänke statt Isolatoren

15.05.2007 Immer mehr Wirksubstanzen in der pharmazeutischen Entwicklung und Produktion müssen als hochaktiv eingestuft werden. Bei der Verarbeitung solcher Substanzklassen muss das verwendete Containment-System neben dem Produktschutz auch den steigenden Anforderungen zum Mitarbeiterschutz gerecht werden. Um diese Anforderungen mit einem akzeptablen finanziellen Aufwand erfüllen zu können, sind neue innovative und individuell angepasste Design-Ansätze erforderlich.

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In einem Produktionsbereich zur Herstellung und Primärverpackung von festen Formen für Klinikmuster war auf Grund einer strategischen Neuausrichtung des Unternehmens ein neues Containment-Konzept notwendig geworden: Dieses sollte der Herstellung von mikronisierten Pulvern und APIs (im Weiteren sollen stellvertretend nur noch die API erwähnt werden) gerecht werden und daher folgende Anforderungen erfüllen:

  • Schutz des Personals vor Kontakt jeglicher Art mit den Produkten;
  • Schutz eines in Verarbeitung befindlichen Produktes vor Fremdprodukten und Verunreinigungen;
  • Schutz der Umwelt und Umgebung;
  • gute und sichere Reinigbarkeit der Räumlichkeiten und der eingesetzten Gerätschaften.

Die erforderlichen Prozessschritte sind bekannte Operationen wie Dispensieren, Mischen, Granulieren, Sieben, Trocknen, Verkapseln und Primärverpacken. Die Bulkmengen je Batch bei der Verarbeitung von API und speziell für Klinikmuster sind gering. Die zu verarbeitenden Pulver sind leicht flüchtig. Jeglicher Verlust an Pulver bedeutet eine Kontamination von Geräten oder der Umgebung sowie eine Gefährdung des Mitarbeiters.
Durch einen wertanalytischen Vergleich verschiedener Containment-Konzepte kristallisierte sich eine Lösung heraus, die den gestellten Anforderungen am besten gerecht wurde: Diese sah vor, die expositionsstarken Prozesse auf möglichst begrenztem Raum in geschlossenen Werkbänken auszuführen. Da die einzelnen Prozessschritte in zeitlich limitierter Folge abzuarbeiten sind und hierfür unterschiedliche Maschinen und Geräte eingesetzt werden, wäre der Idealfall gewesen, jedes Gerät in einen Quasi-Isolator einzubauen und den Produkttransfer mit Rapid Transfer Containern (RTC) vorzunehmen. Allerdings wäre hierfür die Installation sieben derartiger Quasi-Isolatoren notwendig geworden, was enorme Kosten bedeutet hätte und dadurch die Einsparungen im Facility-Bereich mehr als wieder aufgebraucht worden wären. Ferner stand der Platz dafür nicht zur Verfügung und auch die späteren Betriebskosten wären enorm gewesen.

Anwender, Planer und Systemlieferant erarbeiten die Lösung

In Zusammenarbeit mit dem Auftraggeber wurde eine Lösung gefunden, die sich durch insgesamt nur drei Werkbänke realisieren ließ, welche alle auf gleiche Art und Weise auf die Prozesse abgestimmt sind und den spezifischen Anwendungen zugeordnet werden können. Das Ergebnis wurde in einem Planungslayout verabschiedet und in einem ausführlichen Benutzerlastenheft dargestellt, das zum einen die Anwender-Anforderungen unter GMP-Aspekten beschreibt und zum anderen die technischen und kommerziellen Vorgaben festlegt. Grob umrissen sah dieses Ergebnis vor:

  • minimale Änderungen der Lüftungsanlage, da diese auch den angrenzenden Sterilbereich versorgt;
  • maximale Nutzung der vorhandenen Reinräume;
  • Minimierung der kontaminierten Bereiche;
  • Nutzung der GMP-gerechten Energie- und Medienversorgungssysteme.

Bedingung war, dass in allen Werkbänken bestimmte Maschinen eingesetzt werden können. Es handelt sich dabei um:

  • eine Siebmühle,
  • eine Fasshebevorrichtung,
  • eine Dosierpumpe,
  • eine Mischer-Granulator-Einheit,
  • einen Wirbelschichtgranulator,
  • einen API-Dispenser,
  • eine Kapselfüllmaschine für API mit höchstsensibler Wiegetechnik sowie
  • Labor- und Analysewaagen und den für Feste Formen üblichen IPK-Geräten.

Durch eine tiefgehende Analyse der Prozesse wurde festgelegt, dass bestimmte Geräte fest eingebaut werden und andere Geräte austauschbar bleiben müssen. Dies bedeutet, dass Gewichte von ca. 120kg während der Prozessabläufe bewegt werden müssen, ohne dass der Kontaminationsschutz verloren geht. Der Austausch von Geräten während der Produktion eines Batches muss dazu noch schnell gehen, um die maximalen Zwischenstufenzeiten nicht zu überschreiten. Das Produkt muss dabei sicher in Behältern verwahrt bleiben.
Um die Flexibilität zu erreichen, mussten die Arbeitsraumabmessungen entsprechend gestaltet werden. Für das Einbringen der Maschinen ist eine Frontscheibenöffnung von 900mm notwendig.

Außergewöhnliche Steuerungs- und Lüftungstechnik der Werkbänke

Um die Anforderungen erfüllen zu können, ist eine außergewöhnliche Lüftungs- und Steuerungstechnik nötig. Um einen größtmöglichen Personen- und Produktschutz während eines Prozessschrittes zu erzielen, werden die Werkbänke geschlossen als Restricted Access Barrier System (RABS) betrieben. Dabei wird der Arbeitsraum im Unterdruck gehalten und die Lüftung auf Druck geregelt. Dem Bediener stehen in diesem Fall Handschuhe zum Eingriff zur Verfügung. Um Produkte und/oder Geräte einzubringen, kann die Frontscheibe nach oben geschoben werden. Bei geöffneter Frontscheibe arbeitet das System ähnlich einer Sicherheitswerkbank der Klasse II.

Der Produktschutz wird durch die turbulenzarme Verdrängungsströmung im Arbeitsraum sichergestellt. Der Personenschutz wird durch einen sogenannten Stützstrahl erreicht, der eine Barriere zwischen dem LF-durchströmten Arbeitsbereich und der Umgebung bildet. Die Stellung der Frontscheibe wird sensorisch erkannt und darüber die Lüftung zwischen den beiden Regelvarianten Druckregelung (Unterdruck-Betrieb) und Geschwindigkeitsregelung (LF-Betrieb) automatisch umgeschaltet. Die Werkbank arbeitet im Umluftbetrieb mit einem einstellbaren Frischluftanteil.
Die komplette Abluft aus dem Arbeitsbereich wird dem Arbeitsbereich über ein entsprechendes Filtersystem wieder im Umluftprinzip zugeführt. Die Abluftfilter F7 und H14 können über ein kontaminationsarm zu wechselndes System (Bag-in-Bag-out) getauscht werden. Die Zuluft in den Arbeitsbereich und die Fortluft wird noch einmal mit einem Filtersystem H14 geschützt.

Segmentierte Dispensationskabine

Speziell für Dispensationsarbeiten ist eine separate Werkbank vorgesehen. Um das Dispensieren aus Großgebinden zu ermöglichen, ist ein Fass-Einstellbereich integriert, in welchen Fässer aus JEP-Paletten eingestellt werden können. Dieser Bereich wird durch einen PVC-Streifenvorhang von der Umgebung getrennt. Der Arbeitsraum wird durch eine einsetzbare Trennwand vom Fass-Einstellbereich abgeschottet.

Die Werkbank verfügt über einen Industriestein für die Waagen. Druckluft- und Stromanschlüsse, Netzwerkdosen, Warm- und Kaltwasser für die Reinigung sowie Anschlüsse für weitere Medien sind im Arbeitsraum integriert. Der Betrieb von Analysewaagen und dem Kapselfüller mit höchstsensibler Wiegetechnik erfordert eine spezielle Schwingungsdämpfung. Diese wird durch den Einsatz einer versiegelten Steinplatte auf eingeklebten Spezialdämpfern erreicht.
Bei anderen Arbeiten in den Werkbänken wirken die Steinplatten störend. Die Arbeitsfläche wird aus mehreren Edelstahlblechen segmentiert. Da alle Segmente gleich groß sind, kann bei Bedarf ein Edelstahl-Segment gegen einen Stein ausgetauscht werden. So wurde die Flexibilität erreicht, in jeder Werkbank eine API-Kapselfüllmaschine und Analysewaagen betreiben zu können. Ein zusätzlicher Vorteil der Segmentkonstruktion ist die problemlose Zugänglichkeit für GMP-konforme Reinigungsarbeiten.

Prozessorientierte Kombinationswerkbank für das Pulver Handling

Im Powder Handling Cabinet (PHC) wurden im Prinzip zwei Werkbänke kombiniert, welche über eine Schleuse miteinander verbunden sind. Da für beide Kabinen und die Schleuse installierte Technik genutzt wird, lassen sich gegenüber Einzelwerkbänken Einsparungen erzielen. Denn: Bei der Installation von Einzelwerkbänken müssen Produkte über teure Rapid Transfer Container ausgetauscht werden, was die Investitionskosten erhöht und die Arbeit erschwert.

Jeder Arbeitsbereich wird über eine eigenständige Lüftung versorgt, um Kontaminationen ausschließen. Um einfach und mit wenig Rüstzeiten produzieren zu können, wurden bestimmte Prozessanlagen wie Mischer/Granulator und Siebmühle fest in die Werkbänke eingebaut. Durch die geschickte, prozessorientierte Anordnung der Maschinen und Geräte in den beiden Werkbänken ist es möglich, die Prozessschritte unmittelbar aufeinander folgend ablaufen zu lassen.
Nach einem abgeschlossenen Prozessschritt wird das Produkt über die Schleuse in die jeweils andere Werkbank transferiert. Der nächste Schritt kann sofort durchgeführt werden. Währenddessen kann die vorgängig genutzte Werkbank gereinigt und mit dem Equipment für den nächsten Prozessschritt ausgerüstet werden. Das Produkt kann so lange zwischen den jeweiligen Arbeitsbereichen transferiert werden, bis es sicher verkapselt, abgefüllt oder in eine Primärverpackung verbracht wurde.
Ein Raum wurde speziell für IPK-Kontrollen eingerichtet. Da es sich bei den Analysen um die gleichen Wirkstoffe handelt wie beim Dispensieren und der Herstellung, muss für den Mitarbeiterschutz auch hier eine entsprechende Werkbank integriert werden. Um diese Investition flexibel nutzen zu können, entschloss man sich zur Installation der gleichen Technik wie bei den anderen Werkbänken.
Fazit: Durch den Einsatz der Sicherheitswerkbänke werden die expositionsintensiven Tätigkeiten auf den kleinstmöglichen Raum beschränkt. Die ausgeklügelte Lüftungs- und Steuerungstechnik ermöglicht es, die Anlage in zwei Betriebszuständen zu betreiben. Als Restricted Access Barrier System (RABS) werden die Werkbänke mit geschlossener Frontscheibe im Unterdruck betrieben, was für den größtmöglichen Personenschutz sorgt. Der Operator kann in diesem Fall nur über Handschuhe eingreifen.
Im zweiten Betriebszustand als Sicherheitswerkbank (Klasse II) wird die Anlage durch Strömungsregelung betrieben. Dieser Betriebszustand erlaubt ein einfaches Handling von weniger kritischen Substanzen und ermöglicht das problemlose Einbringen von Produkten und Maschinen ohne dabei die Schutzfunktion aufzuheben (Stützstrahltechnik). Das System zeichnet sich durch höchste Flexibilität aus und kann mit einem geringen finanziellen Aufwand realisiert werden.

Wer ein solches Projekt zu bearbeiten hat, sollte zu integrierende Maschinen oder Geräte möglichst früh einplanen und die Anforderungen mit den jeweiligen Herstellern abstimmen. Im vorliegenden Fall waren die Geräte bereits beschafft und es wurden entsprechende Umbauten und Ergänzungen nötig, was neben Zusatzinvestitionen den Nachteil hat, dass Gewährleistungsansprüche erlöschen können.

Heftausgabe: Mai 2007
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Über den Autor

Hartmut Meier , freiberuflicher Ingenieur in der Anlagenplanung für die Pharmaindustrie
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