Prozess am Scheideweg

Zukünftige Validierungsansätze für Einweg- oder Stahlfermenter

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15.09.2010 Eine pragmatische Betrachtung gegenwärtiger Technologietrends unter dem Aspekt der Prozessvalidierung zeigt:Die Biotechnologie steht an einem Scheideweg. Auf der einen Seite der Trend zu einem spezifisch optimierten „Quality by Process Design“, auf der anderen Seite Prozesse auf standardisiertem Equipment. Zünglein an der Waage ist die Validierung des Produkt-Transfers, der bei Einwegfermentern die Präsenz von Menschen erfordert.

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Entscheider-Facts Für Betreiber und Manager


  • Der Trend zum Einwegfermenter stützt sich vor allem auf die Vorteile bei der Reinigungsvalidierung und das schnellere Engineering.
  • Im Gegensatz zu klassischen Anlagen aus Stahl, bei denen der Produkttransfer automatisiert abläuft, ist der manuelle Aufwand bei der Einwegtechnik wesentlich höher.
  • Dazu kommen die Problemfelder Sondenintegration und „Risikofaktor Mensch“.
  • Einweg-Produktionsanlagen werden sich aus diesem Grund nach Meinung des Autors primär in Niedriglohnländern etablieren.

Wie wird sich die Arzneimittel- und Wirkstoff-Produktion zukünftig entwickeln? – Als Anlagenbauer und Komponentenlieferant für Fermenter vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab hat die Bioengineering AG Einblick in gegenwärtige Entwicklungen auf einer breiten Basis. Um aus den vielen Produktentwicklungen und Interessen der Pharmaunternehmen Trends der Zukunft herauslesen zu können, ist es hilfreich, die Validierung der Produktionsprozesse zu betrachten. Mit der Validierung tritt nicht nur ein zentraler Aspekt der Produktion der streng regulierten Pharmaindustrie ins Blickfeld, sondern es werden auch viele Aspekte der Produktion in ganzheitlicher Weise miteinander verbunden. Das Equipment – als Träger des validierten Prozesses – korreliert hierbei mit einzelnen Aspekten der Validierung. Im Prinzip ist es daher möglich, die Implikationen technologischer Trends der Gegenwart für Ansätze der Prozessvalidierung von morgen zu interpolieren. Für diesen Zweck sollen insbesondere zwei Bereiche technologischer Entwicklungen genauer beleuchtet werden: Einwegfermenter sowie das Themenfeld Instrumentierung und Prozesssteuerung.

Auch wenn Einwegfermenter in der Medizinindustrie und im Laborbetrieb bereits seit 15 Jahren eingesetzt werden und damit genau genommen keine Neuentwicklung darstellen, so kann dennoch gegenwärtig von einer spürbar erhöhten Akzeptanz gesprochen werden. Gemäß dem aktuellen Marktgeschehen bestehen kaum Zweifel, dass für spezifische Anwendungen vermehrt Einwegfermenter eingesetzt werden, wenn die Anforderungen des Prozesses dies erlauben. Die größten Vorteile hierbei sind vielleicht das Entfallen einer Reinigungsvalidierung sowie auch die kürzere Zeit für das Engineering und die damit verbundene kürzere „time to market“. Die Palette von erhältlichen Materialien, Geometrien und Rührstrategien ist bekannt.
Die Instrumentierung und Prozesssteuerung entwickelt sich auf einem sehr breiten Feld. Zunächst einmal sind hier intelligente Sensoren zu nennen. Da neben der eigentlichen Messgrößenerfassung auch Technik zur Signalaufbereitung in einem Gehäuse vereinigt ist, besteht die Möglichkeit zusätzliche Parameter zu erfassen. Jeder Sensor kann beispielsweise das Datum seiner letzten Kalibrierung und den typischen Drift speichern. Jeder Messwert aus dem Prozess wird dadurch – vielleicht nicht genauer – aber verlässlicher und transparenter.
Darüber hinaus ist bereits lange eine Vielzahl von Sensoren erhältlich, die in der Pharmaindustrie kaum Anwendung findet. Am interessantesten sind hier vielleicht verschiedene Typen von Spektroskopie, wie beispielsweise Fluoreszenz- oder Raman-Spektroskopie, weil über solche Messmethoden praktisch in Echtzeit Informationen auf molekularer Ebene als Grundlage der Prozesssteuerung gewonnen werden können.
Drittens entwickelt sich auf dem Feld der Prozesssteuerung auch das Daten-Management. Leistungsfähige Prozessoren ermöglichen das Verarbeiten großer Datenmengen, und Analysemethoden – wie beispielsweise multivariate Datenanalyse – werden mehr und mehr gebräuchlich. Verschiedene Technologien sind schon lange auf dem Markt erhältlich und werden in anderen Branchen – wie beispielsweise der chemischen Industrie oder der Halbleiter-Produktion – nicht nur schon längst erfolgreich eingesetzt, sondern sind Bedingung für die Konkurrenzfähigkeit einer Produktionsstätte.

Entwicklung weniger kosten- als marktgetrieben

Prinzipiell sind die Entwicklungen von Einwegfermentern sowie der Instrumentierung und Prozesssteuerung unabhängig voneinander, denn rein hypothetisch gesehen lässt sich jeder Sensor in jeden Bag integrieren. In der Realität sind die treibenden Kräfte jedoch vielfältig und wirken ineinander. Die reale Entwicklung wird daher nicht lediglich von Kostenargumenten getrieben, wie manche Veröffentlichungen über Einwegfermenter suggerieren, sondern auch Marktstrategien von Anbietern oder die künftige Gestaltung der Regularien und Gesetze spielen eine entscheidende Rolle. Wie tief muss beispielsweise zukünftig ein Pharmaunternehmen seine Lieferkette auditieren? Da ein Wechsel des Öllieferanten Auswirkungen auf die chemische Zusammensetzung eines Bags hat, ist der Öllieferant für Leachables relevant.

Eine andere Frage ist, ob Bags zukünftig auch nachträglich nach der Produktion getestet werden müssen, beispielsweise ob sich Risse gebildet oder Absplitterungen stattgefunden haben, aufgrund derer der fertig produzierte Batch nachträglich entsorgt werden muss? – Wie auch immer, es ist offensichtlich, dass die GMP-Anforderungen für Einwegfermenter erst noch entwickelt werden müssen und dass dies wesentliche Auswirkungen auf die Rentabilität des Einsatzes von Einwegfermentern hat.
Während bei Einwegfermentern ein erheblicher Bedarf an neuen Regularien besteht, stehen mit der FDA-Richtlinie zu Process Analytical Technologies (PAT) die formalen Vorgaben bereits seit 2004 zur Verfügung. Sobald es daher über Integration von geeigneter Messtechnik gelingt, in Echtzeit Prozessdaten auf molekularer Ebene zu gewinnen (und nicht wie traditionell lediglich pauschale Messgrößen wie Temperatur, pH, pO2, etc.), können entsprechende Prozesssteuerungs-Strategien gegenüber den Behörden begründet werden. Daten auf molekularer Ebene sind wichtig, weil nur über sicheres Wissen bezüglich tatsächlicher Stoffwechselprodukte innovative Prozesssteuerung möglich wird.
Ziel insgesamt ist es hierbei, nicht steife Prozesse zu implementieren, sondern die Prozessverbesserung gleich mit zu validieren. So kann die kontinuierlich bei der Produktion gewonnene Erfahrung unmittelbar für Prozessverbesserungen fruchtbar gemacht werden, ohne dass jedes Mal eine behördliche Freigabe notwendig wird. Hemmend für diese Entwicklung ist die Tatsache, dass ein Ansatz des Quality-by-Design bereits für die Laborphase Auswirkungen hat. Um den Design-Space – und insbesondere auch dessen Grenzen – genau bestimmten zu können, wird es beispielsweise notwendig, Experimente umfassender zu planen oder die Prozesse, insbesondere auch an den Randbereichen, genauer auszureizen.
Während ein zukünftiger Einsatz von Einwegfermentern also von einer Verschärfung und Ausgestaltung von GMP-Anforderungen geprägt sein wird, besteht die treibende Kraft für den Einsatz innovativer und effektiver Prozesssteuerung vor allem im umfassenden Einsatz von Know-how. Auch die Validierung eines optimierten Prozesses wird in der Komplexität zunehmen, weil spezifische Begründungen notwendig werden.

Standardprozess versus Quality by Process Design

Bei Betrachtung der Themenbereiche der Sondenintegration und des Risikofaktors Mensch zeigt sich jedoch, dass sich die beiden vielleicht größten Trends der Gegenwart doch nicht unabhängig voneinander entwickeln können:

Sondenintegration: Eine Sonde ist entweder fest im Einwegfermenter integriert und muss nach Gebrauch mit dem Bag entsorgt werden, oder sie wird von außen in den Bag eingesteckt, und es droht ein Sterilitätsproblem. Da Bags tendenziell immer Standardprodukte sein werden (Stichwort Rentabilität), wird es wohl nur schwer möglich sein, eine prozessoptimierte Mess- und Regeltechnik mit Hilfe von Einwegfermentern zu implementieren.
Risikofaktor Mensch: Stahlfermenter umfassen den Produkt-Transfer während Einwegfermenter immer die Anwesenheit von Menschen im Produktionsraum erfordern, um die Prozessschritte miteinander zu verbinden. Da eine Validierung immer den Transfer mit einschließt, erfordert die Validierung einer Einweg-Produktionsanlage als Validieren der manuellen Tätigkeit – vielleicht ähnlich wie es früher bei der Reinigungsvalidierung der Fall war. Solange aber Menschen im Reinraum in den Prozess eingreifen, sind nicht nur diese Menschen für den Prozess ein erheblicher Risikofaktor, sondern die oft hochwirksamen Substanzen sind auch eine Gefahr für den Menschen. Einweg-Produktionsanlagen werden aus diesem Grund primär in Ländern mit günstigen Arbeitskräften und schwachen Gewerkschaften eingesetzt werden. Die Gestaltung einer individuell auf einen Prozess ausgerichteten Prozesssteuerung dagegen erfordert – zumindest zeitweise – hoch qualifizierte Arbeitskräfte. Eine pragmatische Betrachtungsweise führt daher zu der Vermutung, dass Einwegfermenter und fest verrohrte Produktionssysteme sich nicht in den gleichen geografischen Gebieten durchsetzen werden.

Fazit: Aus den genannten technischen und pragmatischen Gründen stehen wir in der Prozessgestaltung am Scheideweg: Während auf der Basis von Einwegfermentern die Rentabilität über standardisierte Prozesssteuerung und günstige Arbeitskräfte gewährleistet werden soll, wird sich auf der anderen Seite eine Prozessoptimierung durchsetzen, welche die immer komplexer werdenden Wirkstoffe über Quality-by-Design mithilfe immer spezifischer ausgerichteter Prozesssteuerung unterstützt. Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass sich Standardprozesse mit von Menschen durchgeführtem Produkttransfer vorwiegend in Asien durchsetzen werden, während know-how-intensives Quality-by-Process-Design vorwiegend in Europa Fuß fassen wird. Doch wie entwickelt sich diesbezüglich USA? Werden die Arbeitskräfte nach der Finanzkrise eventuell günstiger oder wird die private Bildungsmaschinerie ihre Bedeutung aufrecht erhalten können?

 

Heftausgabe: September 2010
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Dr. Sebastian Niklaus , Quality Unit

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Dr. Sebastian Niklaus , Quality Unit
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