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Für die Bestimmung des Endpunkts einer Wirbelschichttrocknung erlaubt es ein Online-Feuchteanalysator ohne Probenahme den Feuchtegehalt des zu trocknenden Produkts zu bestimmen. (Bild: Glatt)

  • Online-Analyseverfahren sollen dabei helfen, den PAT-Gedanken in die Praxis umzusetzen.
  • Für die Bestimmung des Endpunkts einer Wirbelschichttrocknung erlaubt es ein Feuchteanalysator ohne Probenahme den Feuchtegehalt des zu trocknenden Produkts online zu ermitteln.
  • Der Sensor liefert zusätzlich auch Aussagen über die Homogenität der Feuchte im Produkt.
  • Im neuen Innovation Center bei Glatt in Binzen kann die Online-Analytik getestet und auf den konkreten Praxisfall angepasst werden.

Ein Beispiel ist die Bestimmung des Trocknungs-Endpunkts bei Wirbelschichtprozessen. Hier macht der Einsatz von Online-Feuchtesensoren besonders viel Sinn.

Ob ein Produkt trocken genug ist, wird bislang in der pharmazeutischen Praxis meist durch Offline-Feuchte-Analyse und Produkt- oder Ablufttemperatur bestimmt. Das Verfahren bietet deutliche Optimierungspotenziale. Denn die Offline Analyse benötigt zusätzliche Zeit, wobei die Temperaturmessung nur eine indirekte Messung zulässt. Hat das Produkt im Prozess nicht die geforderte Restfeuchte erreicht, entstehen zusätzliche Kosten durch das Wiederanfahren des Prozesses. Hier können Pharmaunternehmen durch die Nutzung eines Online-Feuchtemesssytems den Prozess deutlich beschleunigen. Darüber hinaus erhöht ein Online Feuchtemesssystem in der Produktionsroutine die Prozesssicherheit.

„Ziel muss es sein eine maximale Kosteneffizienz der Prozesse zu erreichen. Dass PAT dies leisten kann, beweisen andere Industrien durchaus, weiß Christian Knopf, der sich als Projektmanager für neue Technologien beim Pharmaanlagenbauer Glatt mit der Optimierung des Wirbelschicht-Trocknungsprozesses beschäftigt. Christian Knopf untersucht unter anderem Online-Analyseverfahren, die dabei helfen sollen, den PAT-Gedanken in die Praxis umzusetzen: Geeignete Mess- und Analysemethoden sollen dabei helfen, die Arzneimittelproduktion so zu steuern, dass die Freigabe der Produkte ohne aufwendige Qualitätsanalysen am fertigen Produkt erfolgen kann. Die sogenannte parametrische Freigabe ist laut PAT-Initiative dann möglich, wenn zuvor definierte, qualitätsrelevante Parameter im Prozess überwacht und innerhalb ihrer Soll-Spezifikation dokumentiert wurden.

Für die Bestimmung des Endpunkts einer Wirbelschichttrocknung setzt der Apparatehersteller nicht nur in seinem GMP-Labor sondern auch im neuen Innovation-Center im südbadischen Haltingen nahe Binzen einen Online-Feuchteanalysator von Tews Elektronik ein, der nicht nur ohne Probenahme den Feuchtegehalt des zu trocknenden Produkts liefert, sondern auch Aussagen über die Homogenität der Feuchte im Produkt zulässt. „Durch das Mikrowellenfeld des Sensors wird ein direkter Blick in das Produkt ermöglicht, erläutert Christian Knopf. Der dafür verwendete Mikrowellensensor erlaubt es, bis zu 50 mm in die Schüttung des Produkts hinein zu messen, und erfasst damit auch die Feuchte im Kern der Partikel. Im Gegensatz zu anderen Mess-methoden wie NIR ist das Verfahren zudem unempfindlich gegenüber Staubablagerungen auf dem Sensor.  Außerdem spart man sich eine aufwendige multivariate Datenanalyse, was den Kalibrierungsprozess deutlich beschleunigt. Eine Messfrequenz von 10.000 Messwerten pro Sekunde sorgt dafür, dass auch Feuchteänderungen schnell registriert werden.

PAT-Sensor wird im Technikum an die spezifischen Anforderungen angepasst

Damit die Sensorik für den späteren Prozess tatsächlich PAT-tauglich wird, passen die Experten die Online-Analytik auf die Produkte und Anforderungen der Pharmazeuten an. Die Testumgebung dafür liefert das im Herbst 2016 eröffnete Innovation Center. Dort werden Fragestellungen wie die optimale Trockner-Konfiguration und die ideale Anordnung des Sensors  im Wirbelschicht-Apparat untersucht. Insbesondere in Batch-Prozessen ist es beispielsweise wichtig dafür zu sorgen, dass der Sensor auch bei der Minimalbeladung während der Trocknung ständig mit Produkt belegt ist.

Das größte Nutzenpotenzial sieht Christian Knopf in der Optimierung des Produktionsablaufs: „Wir sind in der Lage, durch den Einsatz der Online-Feuchtemessung die Freigabe des Produktes deutlich zu verkürzen. „Pharmazeuten, die darüber nachdenken, die Online-Analytik in ihre Prozesse zu integrieren, können in unserem Technikum testen, ob der Einsatz von Online-Sensor-Technologien identische oder gar bessere Ergebnisse liefert, als die bisherige Offline-Überwachung“, ergänzt Axel Friese, Marketingleiter bei Glatt. Dass die Nachrüstung der Online-Analytik auch in bestehenden Prozessen sinnvoll ist, davon sind die Spezialisten aus Haltingen nahe Binzen überzeugt:  Neue Technologien in einen bestehenden Prozess einzubinden ist in der Pharmawelt eher unüblich. Betrachtet man aber die weltweite Globalisierung, können an anderen Standorten ausgelagerte Produkte durchaus von PAT profitieren. PAT ermöglicht dabei eine schnellere Prozessvalidierung und ein schnelleres Produktlaunching. Genauso lohnenswert ist die Integration in einen Prozess für ein neues Produkt oder einen Scale-Up.

Aber welchen Beitrag kann das Online-System zur parametrischen Freigabe leisten? Laut Christian Knopf kann durch den reinen Ersatz der Offline-Messung durch das Online-System eine Zeitersparnis von bereits 20 min pro Batch erreicht werden. Darüber hinaus können weitere wichtige Minuten durch die Optimierung des Prozesses, wie beispielsweise früheres Abschalten gewonnen werden.  Dann müssen Pharmaunternehmen nur noch überlegen, wie viel Batches im Jahr realisiert werden müssen, damit es sich lohnt in eine solche Technologie zu investieren. Um herauszufinden wie viel Zeit im Einzelfall gespart werden kann, ist es wichtig, ausführlich zu testen.

Integration in Batch- und Konti-Prozesse

Der Hersteller integriert die Online-Feuchtemessung sowohl in Batch-Prozesse, als auch in Kontianlagen über die hauseigene Steuerung Glatt-view Mega, Eco und Conti gemäß den Anforderungen 21 CFR Part 11. Insbesondere bei kontinuierlichen Prozessen sind die Anforderungen an eine schnelle Regelung durch PAT-Methoden deutlich höher, als bei Batch-Prozessen. Der Feuchtemesswert ist hierbei ein maßgeblicher Para-meter zur Überwachung der Trocknungsqualität. Dieser wird in der Steuerung im Flowsheet angezeigt und kann als Überwachungsparameter und als Abschaltkriterium genutzt werden. „Der Tews-Sensor arbeitet ideal bei Produktfeuchten bis 7 % mit einer Genauigkeit von 0,1% – 0,2% – für die Ermittlung des Trocknungsendpunktes reicht das völlig aus, schön wäre es aber, mit einem größeren Messbereich den kompletten Granulationsprozess überwachen zu können“, wünscht sich Christian Knopf.

Zusätzliches Potenzial sieht der Spezialist aber in der Messmethode, die es erlaubt, Dichteschwankungen zu kompensieren: „In Zukunft wird man auch auf die Schüttdichte hin kalibrieren können. Dadurch lassen sich Granulate für die spätere Tablettierung, die Siebung oder den Transport im Hinblick auf die Dichte optimieren“, so Knopf. Der Technologe ist überzeugt: Der Einsatz von Prozessanalyse-Technologien ist der Schlüssel um Quality by Design in kontinuierlichen und diskontinuierlichen Produktionsprozessen erfolgreich zu implementieren. Wir bieten unseren Kunden die Möglichkeit durch den Einsatz von praxiserprobten PAT-Lösungen, Ihre Prozesse noch effizienter und kostengünstiger gestalten zu können.

 

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