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Containment kann man mit verschiedenen Lösungen erreichen: Kleine Batchgrößen können auch in kleinen Räumen verarbeitet werden, indem fahrbare Tische in ein Rabs eingebracht werden. (Bilder: Glatt)

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P+F: Welche typischen Anforderungen stellen die Betreiber an Containment-Lösungen?
Maintok: Wichtigster Punkt ist die Einhaltung der OEL Grenzwerte! Aber auch hohe Flexibilität, möglichst niedrige Investitionskosten, geringer Platzbedarf und Ergonomie sind wichtige Kriterien.

P+F: Warum gibt es verschiedene und nicht die Eine Containment-Lösung?
Maintok: Weil es nicht die Eine Firmenphilosophie gibt, und weil bauliche und technische Voraussetzungen in der Praxis unterschiedlich sind. Auch werden unterschiedliche Mengen verarbeitet, und die verschiedenen Baugrößen der Geräte bedingen eine unterschiedliche Herangehensweise. Außerdem kommt es auch noch auf die baulichen Ausgangsbedingungen an: Hat der Betreiber viel Platz oder wenig? Wichtig ist auch die Frage, wie viele Prozesse in der Produktion benötigt werden.

P+F: Nehmen wir einmal die gängige Anforderung OEB 5. Welche Optionen sehen Sie und welche Vor- und Nachteile haben diese?
Maintok: Laborgeräte für kleine Batchgrößen von einigen Gramm bis zu einem Kilogramm werden sinnvollerweise in ein Barrieresystem, ein sogenanntes Rabs gestellt, oder in einen Isolator. Isolatoren sind eine deutlich teurere Variante, kommen aber ebenfalls zum Einsatz: Manche Kunden fühlen sich sicherer, wenn sie ein völlig abgeschlossenes Containment wie einen Isolator haben. Soll später in sehr viel niedrigeren Konzentrationen bis einigen ng/m³ gearbeitet werden, sind Isolatoren das Mittel der Wahl. Die starre Bauweise eines Isolators schränkt aber auch stark ein. Sollen nur Produkte bis kurz unter OEL <1µg/m³ verarbeitet werden, ist eine Glatt Containment Station deutlich flexibler.
Manche Kunden verarbeiten nur hin und wieder im Labor hochaktive Wirkstoffe. Sie scheuen die Investition in teure Isolatoren oder Rabs. Dann sind flexible Folien-Isolatoren eine Alternative. Durch geeignete Kontrolle der kritischen Schnittstellen können zudem auch Standardgeräte so aufgerüstet werden, dass mit ihnen hochaktive Produkte verarbeitet werden können. Außerdem gibt es auch Kunden, die den grundsätzlichen Schutz der Person nicht ausschließen, und eine Persönliche Schutzausrüstung (PSA) verwenden. Die Bandbreite ist groß, und der Flexibilität ist fast keine Grenze gesetzt.

P+F: In der Tablettenproduktion werden je nach Produkt unterschiedlich viele Prozessschritte benötigt. Welchen Einfluss hat die Zahl der Schritte auf die Wahl des Containments?
Maintok: Das hängt davon ab, wie groß die Anlagen sind und wie viel Platz der Betreiber hat. Kleine Batchgrößen können in kleinen Räumen verarbeitet werden, indem fahrbare Tische in eine Containmentstation eingebracht werden. Eine typische Tablettenproduktion hat beispielsweise sieben Prozesschritte: Von der Verwiegung über die Nassgranulation, Trocknung, Siebung, den Mischprozess, das Tablettenpressen und Coaten. Das kann mit unseren mobilen Labor-Containmentstationen bearbeitet werden.
Größere Produktionen mit Batch-Größen bis 6 kg werden oft in Isolatoren realisiert. Wem dieses Konzept zu starr ist, mit dem überlegen wir gemeinsam, welches die kritischen Verfahrensschritte sind. Beispielsweise das Beschicken, Entleeren oder Probenziehen – für diese Schnittstellen gibt es Containmentlösungen mit speziellen Armaturen und Klappen. Für seltene Aufgaben wie das Reinigen oder Wartungsaufgaben kann der Vollschutzanzug eine akzeptable und kostengünstige Lösung sein.

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Für besonders hohe Anforderungen werden Prozesse in Isolatoren durchgeführt. Dies geht allerdings zu Lasten der Freiheiten der Bediener in der Handhabung.

P+F: Die Reinigung ist ein wesentlicher Faktor. Sehen Sie einen Trend zur Automatisierung?
Maintok: Ganz klar. Vor allem größere Anlagen werden zunehmend mit automatisierten Wasch- und CIP-Reinigungssystemen ausgerüstet. Kleine Laboranlagen werden dagegen weitgehend manuell gereinigt, zerlegt und die Komponenten in einer Kleinteile-Waschmaschine gereinigt. Die Qualität der manuellen Reinigung hängt von der Sorgfalt der Bediener und – trotz SOP – manchmal auch von deren Tagesform ab. Bei automatischen Reinigungssystemen läuft der Reinigungsprozess immer gleich ab.

P+F: Wo müssen Betreiber, die Containmentsysteme neu einsetzen, am meisten umdenken?
Maintok: Wiederum bei der Reinigung. Die vollautomatische Reinigung ist ein Prozess, den der Pharmazeut entwickeln muss. Das Reinigungsrezept hängt von den Produkteigenschaften ab. Löst sich dieses eher mit sauren oder mit basischen Reinigern oder mit Tensiden? Wie lange muss die Verweilzeit sein und wie hoch die Temperatur? Wie wird erreicht, dass alle produktberührten Teile vom Reinigungsmittel benetzt werden? Die Entwicklung des Reinigungsprozesses bedeutet Aufwand – das ist für die Pharmazeuten ein Paradigmenwechsel. Generell kann man auch für Kleinanlagen sagen, dass mit dem Trend zu potenteren Wirkstoffen immer auch eine automatische Vorreinigung gewünscht wird, damit der Bediener möglichst niedrigen Produktkonzentrationen ausgesetzt ist und das Risiko einer Kreuzkontamination herabgesetzt wird.

P+F: Wie sieht der typische Ablauf eines Containment-Projekts aus und worauf sollten Betreiber bei der Planung besonders achten?
Maintok: Wichtige Schlüssel-Fragen sind der geforderte OEL, die zu verarbeitenden Mengen und der verfügbare Platz. Außerdem ist Flexibilität ein Faktor: Müssen beispielsweise unterschiedliche Prozesse in denselben Räumen gefahren werden? Welche Prozesse müssen berücksichtigt werden und wie häufig werden Prozesse mit hoch aktiven Produkten gefahren? Zudem die Frage, in welcher Konzentration die API vorliegt. Je nachdem, wie diese Fragen beantwortet werden, kann die Lösung, die dann erarbeitet wird, unterschiedlich aussehen.

P+F: Wie sehen Sie Ihre Rolle als Projektpartner?
Maintok: Wir kennen die Fragestellungen und Lösungsoptionen aus vielen Projekten und beraten die Pharmazeuten hinsichtlich der Anforderungen und der Lösungen. In einem typischen Projekt begleiten wir unsere Kunden von der Spezifikation – der URS – über das Angebot des Equipments, der Qualifizierung und Inbetriebnahme bis hin zur Validierung bzw. Process Qualification. Außerdem sind wir auch in den Gremien aktiv, in denen der Stand der Technik fortgeschrieben wird – beispielsweise haben wir in der ISPE am Containment-Handbuch mitgearbeitet.

P+F: In welchen Punkten herrscht seitens der Pharmazeuten die größte Unsicherheit im Hinblick auf Containment-Aspekte?
Maintok: Die großen Pharma-Player sind hier sattelfest und definieren auch, wie die Richtlinien zu interpretieren sind. Vor allem Lohnfertiger, die bislang noch keine High Potents hergestellt haben, erwarten von uns Hilfestellung. Diese geben wir gerne und nennen auch die relevanten gesetzlichen Regelungen. Aber wichtig ist: Die Verantwortung bleibt zum Schluss beim Pharmazeuten. Dieser muss den OEL sowie Konzentrationen für Kreuzkontaminationen oder Kriterien für die Reinigungsvalidierung etc. definieren.
Oft begegnen wir der Meinung, dass Containment das Arbeiten im Isolator erfordert. Das stimmt so nicht: Auch in einer Standardanlage können hochaktive Stoffe verarbeitet werden, solange man die kritischen Schnittstellen kontrolliert und im Griff hat. So arbeiten beispielsweise auch unsere Standardsysteme im Unterdruck – Kontaminationen können nur entstehen, wenn Schnittstellen geöffnet werden.

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Michael Maintok ist bei Glatt zuständig für Business Development Key Technologies„Auch in einer Standardanlage können hochaktive Stoffe verarbeitet werden, solange man die kritischen Schnittstellen kontrolliert und im Griff hat.“

ZUR PERSON

Michael Maintok

Der Diplom Chemieingenieur Michael Maintok ist bei Glatt zuständig für das Business Development Containment Solutions. Maintok kam 1990 zu dem Pharmaanlagen-Spezialisten in Südbaden. Nach verschiedenen Stationen als Projektleiter im Pharma-Anlagenbau sowie als Abteilungsleiter für Wirbelschicht Sonderanlagen wurde er 2015 Abteilungsleiter Customized Solutions mit dem Schwerpunkt Containment Lösungen und Anlagen mit Lösemittelrückgewinnung. Michael Maintok ist in der ISPE aktiv in der Arbeitsgruppe COP Containment DACH und hat dort unter anderem am Containment-Handbuch mitgewirkt.

ZUR TECHNIK

Von OEB bis Rabs

OEB und OEL: Die Abkürzungen OEB und OEL stehen für „Occupational Exposure Band“ bzw. „Occupational Exposure Limit“ und geben Auskunft darüber, welches Gefährdungspotenzial von einem Stoff ausgeht. Der OEB-Wert beschreibt dabei die Toxikologie des reinen Stoffes, während OEL die durchschnittliche Konzentrationsbelastung durch den Wirkstoff während einer 8-h-Schicht auf das Personal ausdrückt. Eine gängige Anforderung ist OEB 5 – das entspricht einer Belastung (und damit einem OEL) von weniger als 1 µg/m3.
Rabs: Beim restricted access barrier system wird der Personenschutz über eine gerichtete Strömung (laminar flow) erreicht.
Isolator: Noch geschlossener als das Rabs sind Isolatoren. Das Innere ist nur mit Handschuhen zugänglich. Im Inneren herrscht ein Unterdruck, der die Bediener vor dem Produkt schützt. Aseptisch arbeitende Isolatoren werden dagegen im Überdruck betrieben.

 

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