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Nach dem Waschen und Trocknen der Aluminium-Behälter werden diese in dem RABS über Handschuh-Eingriffe in der Entladestation aus dem Waschtrolley entnommen und gelangen weiter in die Pufferstation für die Behälter. (Bilder: Fedegari)

| von Bianca Bechtel
  • Die integrierte Anlage zur sterilen Abfüllung von Antibiotika-Pulver in Aluminium-Behälter ist auf eine Chargengröße von 600 kg ausgelegt.
  • Das Anlagen-Containment hält einen OEB-Wert 3 (less toxic) ein.
  • Die Anlage erfüllt die regulatorischen Anforderungen, die Prozessabläufe sind ergonomisch gestaltet. Das Anlagendesign und die Prozessabläufe sind auf eine hohe wirtschaftliche Effizienz ausgerichtet.

Der Pharmahersteller legte zudem großen Wert auf einen wirtschaftlichen Anlagenbetrieb bei einem gleichzeitig ergonomischen Design für die Bediener sowie einem zuverlässigen, geschlossenen Produktionsprozess.

Die pharmazeutische Produktion ist von ineffizienten und kostenträchtigen Abläufen geprägt. In jüngster Zeit werden jedoch wirtschaftliche und technische Entwicklungen gefordert, um in der Branche eine höhere Effizienz und Zuverlässigkeit in der Produktion durchzusetzen. Die große Herausforderung für die Pharmaindustrie besteht dabei darin, diese neuen Betriebsabläufe und Workflows so zu entwerfen, dass zum einen alle regulatorischen Anforderungen erfüllt werden und zum anderen gleichzeitig Kosten, Zeit und Ressourcen eingespart werden können.

Das Anlagenkonzept

Der Pharmahersteller beauftragte die Fedegari Group mit der Konzeption und Lieferung der Anlage zur sterilen Abfüllung von Antibiotika-Pulver. Der Ausrüster wurde auch deshalb ausgewählt, weil er als einziger Lieferant in der Lage war, einen benötigten Waschsterilisator, verbunden mit einem Restricted Access Barrier System (RABS) sowie einer Materialschleuse (Material Airlock, MAL) zur Oberflächen-Biodekontamination mit Wasserstoffperoxid zu liefern.

Die Abfüllanlage war auf einen OEB-Wert 3 („less toxic“) auszurichten. Das Eindämmungsziel für das Containment-System bestand aus einer Wirkstoffmenge von 25 μg/m3 Luft am Arbeitsplatz. Der OEL-Wert des Wirkstoffs liegt bei einer Konzentration von 65 μg/m3.

Um diese Zielwerte zu erreichen, wurde als technisches Konzept ein integriertes ‚Downflow‘-System erarbeitet, das in eine RABS-Anlage integriert ist. Durch die Integration von verschiedenen, durch RABS verbundenen Maschinen in einem einzigen System werden Risiken von Kontaminationen deutlich vermindert. Zudem wird auf diese Weise die geforderte Sterilität des Produkts erhalten.

Die Pulverabfüllanlage besteht aus fünf miteinander verbundenen modularen Prozesseinheiten, die wie hier angegeben nacheinander durchlaufen werden:

  • Modul 1: Waschen, Sterilisieren und Trocknen der Aluminium-Behälter (FOWS-Einheit) und Materialschleuse (MAL) mit Oberflächen-Dekontamination.
  • Modul 2: Entladestation für die gewaschenen Aluminium-Behälter.
  • Modul 3: Pufferstation für leere, sterile Behälter.
  • Modul 4: Manuelle Pulverdosierung, Verschließen und Verpacken mit einer automatischen, pneumatischen Hebevorrichtung. Verpackungsmaterialien und Werkzeuge werden über die mit dem Modul verbundene Materialschleuse (Sterilisationseinheit) eingeführt.
  • Modul 5: Entladestation für die befüllten und verpackten Aluminium-Behälter.

In die RABS-Anlage sind ein Wasch-Sterilisator (FOWS) sowie eine Materialschleuse mit H2O2-Oberflächen-Dekontamination integriert und mit der Pulverdosierstation verbunden. Mithilfe des Quality-by-Design-Ansatzes (QbD) konnte eine ergonomische Gestaltung der notwendigen manuellen Tätigkeiten erzielt werden. Zusätzlich von Vorteil war hier die Einbindung und Verwaltung der unterschiedlichen Prozesse mit einer einzigen Prozesssteuerung (Thema 4). Die identische Steuerungs-Ausrüstung aller Geräte von Fedegari ergibt für die Anwender Zeit- und Kostenersparnisse bei der Anwendung und Programmentwicklung.

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Tabelle: Leistungsdaten der Pulverabfüllanlage

Der Waschprozess

Ein integrierter Ansatz für die Produktion in Reinräumen führt – wie in diesem Fall – zu dem dargestellten Maschinenkonzept. Jede Charge soll individuell gewaschen werden und das Design der Anlage spielt hierfür eine entscheidende Rolle, damit die Chargen auch stets gemäß des validierten Prozesses behandelt werden. Zur Reinigung kann ebenso Dampf eingesetzt werden; abhängig von Verschmutzungsart und -grad kann dies zu einer höheren Anlagenleistung und zu einer Einsparung von Reinigungsmitteln sowie Energie- und Wasserverbrauch führen. Die Dampfeinleitung vor der eigentlichen Reinigung führt oftmals schon zum Aufweichen des größten Teils der Rückstände in den Behältern.

Die Tür der Reinigungsanlage ist mit einer anblasbaren Silikondichtung ausgestattet. Sie wurde speziell so entwickelt, dass am Ende des Zyklus die Bereiche um die Dichtung vollständig abgetrocknet sind. Während des Waschvorgangs zirkuliert das Waschwasser durch ein geschlossenes Rohrleitungssystem ohne die Nutzung eines separaten Puffertanks.

Ein Leitfähigkeitssensor an dem externen Wasserkreislauf kontrolliert die Reinigungsmittelkonzentration. Die Leitfähigkeitsmesswerte steuern den Reinigungsprozess und starten/beenden die Wasch- und Spülphasen sobald der zuvor eingestellte Sollwert erreicht ist. Das Additiv wird zunächst in einer bestimmten Menge (in ml) vordosiert; diese Menge lässt sich über programmierbare Parameter einstellen. Während des Waschvorgangs wird das Additiv dann bis zum Erreichen eines zuvor bestimmten Leitfähigkeitswerts hinzudosiert. Ein Druckaufnehmer erkennt mögliche Medien-Ausfälle oder Fehlfunktionen der Umwälzpumpe oder an den Sprühdüsen.

Ein modul-basierter, maßgeschneiderter Wasch-Trolley wurde für die spezifische Beladungskonfiguration entwickelt und das gewünschte Sprühmuster im Rahmen der Prozessvalidierung überprüft. Die Reinigungsanlage ist zudem so konzipiert, dass eine Stagnation des Wassers durch spezielle Ablaufpunkte verhindert wird. Der Waschzyklus berücksichtigt stets die Art und Menge an den zu reinigenden Rückständen: Die hierfür notwendige Waschtemperatur, die Dauer einzelner Waschschritte, die Notwendigkeit von Additiven und deren Konzentration, die Anzahl der Spülgänge sowie die Phasenfolge sind in den jeweiligen Programmen so angepasst worden, dass damit die bestmögliche Leistung erzielt wird.

Materialschleuse mit H2O2-Verdampfer

In der Materialschleuse, die für den Transfer von Verpackungsmaterialien und Werkzeugen innerhalb der RABS-Anlage verwendet wird, werden in Echtzeit geregelte Biozidmengen (H2O2) beziehungsweise -konzentrationen eingesetzt, anstatt wie herkömmlich nach zuvor geschätzten Berechnungen. Dazu verfügt der genutzte H2O2-Verdampfer über einen integrierten, PID-basierten Regelkreis. Die hohe Zuverlässigkeit und Wiederholbarkeit dieser Messtechnik ermöglicht eine einfache Prozessvalidierung. Die Prozesssteuerung Thema 4, die auch die Reinigungsanlage steuert, dient hier zur Steuerung der Bio-Dekontamination mit Wasserstoffperoxid.

 

DIE AUTOREN

Chrissie Fuchs, Marketing & Kommunikation, Fedegari Group;
Dr. Olaf Neuschaefer-Rube, Projektingenieur, Industrial Equipment Sales & Integrierte Projekte,
Fedegari Group

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