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Die Wirkstoffe in der Pharmazie werden immer aktiver – und damit gefährlich für das Personal. (Bild: joebakal + Marlee – Fotolia)

| von Martin Glättli, Vertriebsingenieur bei Skan
  • Pharma-Wirkstoffe werden immer hochaktiver – entsprechend steigen auch die Anforderungen an das Containment. Um dieses erfolgreich umzusetzen ist es wichtig, dass Lösungsanbieter und Betreiber eng kooperieren
  • Besonders kritische Punkte sind das Design für Systeme zum ein- und ausbringen von Material, sowie die Filtertechnologie und die Handschuhe.
  • Es empfiehlt sich, das betroffene Personal möglichst früh in die Umsetzung mit einzubeziehen. Dies schafft Akzeptanz bei den Bedienern und erhöht somit die Prozesssicherheit.

Sie alle fordern einen immer niedrigeren PDE (Permitted Daily Exposure), der bis in den einstelligen Nanogramm-Bereich geht. Die ersten Substanzen, die bereits einen PDE von kleiner einem Nanogramm aufweisen, befinden sich bereits in der Entwicklung. Wurden vor circa 10 Jahren in erster Linie technische Schutzvorkehrungen für Substanzen mit einem OEL (Operator Exposure Limit) von 1 bis 10 µg/m3 angewendet, sind für diese neuen Therapien technische Lösungen notwendig, die einen tausendfach höheren Sicherheitsfaktor ermöglichen. Auch Isolatoren kommen hier an ihre Grenzen, da die Schnittstellen vom Inneren des Isolators nach außen als die am kritischsten zu betrachten sind. Bei der optimal entwickelten Verpackungsmaschine spricht man in diesen niedrigen Bereichen nicht mehr von angebauten Schutzvorkehrungen wie Isolatoren, sondern von einem prozessintegrierten Containment. Dies erfordert das Anpassen des bestehenden Verpackungsprozesses auf niedrige Grenzwerte. Um dies umzusetzen, bedarf es einiger wichtiger Regeln:

  •     Gemeinsame Risiko-Betrachtung: Personenschutz, GMP (Kreuzkontamination; Reinigung), Zugänglichkeit und Wartung / Instandhaltung.
  •     Integration des Verpackungsprozesses in das Containment, beispielsweise in einen Isolator.
  •     Reduzieren des Containments auf das kleinste mögliche Maß.
  •     Vermeiden von indirekten Gefahren wie Rückkontamination von technischen Einrichtungen: Im Speziellen ungeeignete Filtertechnologie, Handschuhringe, Abdichtungen und Durchführungen sowie auch eingebaute Prozess-Systeme wie Tablettenzufuhr und Versiegelung der Folien.

Ausgangslage beim Betreiber

Generell geht es im Fallbeispiel um eine Kapselherstellung nach konventionell bekanntem Muster. Überlagernd dazu kam jedoch folgende Betrachtungen: Als erstes war die Leistung und damit die Wirtschaftlichkeit des gesamten Prozesses auf niedrige Leistung abzustimmen. Als zweites waren sowohl die Ausgangsstoffe als auch das Endprodukt als hochgefährlich einzustufen. Der Herstellungsprozess gestaltet sich wie folgt: Ausgangsstoffe werden manuell in einen IBC dispensiert, gemischt und dann an den Kapselfüller angedockt. Bei diesem Vorgang ist generell mit einer Staubexposition zu rechnen. Danach entstaubt der Produzent die Kapseln und füllt sie in Beutel ab. Die Beutel kommen im Anschluss zur manuellen visuellen Inspektion, wo das Personal sie auf dem Inspektionstisch ausschüttet. Hierbei ist damit zu rechnen, dass die generelle Staubbeladung der Kapselaußenseiten den OEL schon überschreiten kann; aber auch dass pro Beutel ein bis zwei Kapseln offen sein können. Nach der manuellen visuellen Kontrolle legen Mitarbeiter die Kapseln in die vorgeformten, einzelnen Blisterabschnitte ein, legen die Deckfolie auf und siegeln diese vor. In einem weiteren Schritt wird der Blister final gesiegelt und dann ausgestanzt. Bei beiden Schritten ist besondere Vorsicht zum Vermeiden von Kapselbeschädigungen geboten. Weitere Schritte sind dann die Zweit- und Drittverpackung.

Die Prozessanforderungen

Folgende Eckpunkte definierten die Projektpartner für den Isolator-Innenraum und damit auch für alle Einbauten: Aus Personen- und Umweltschutzanforderungen HSE (Health Safety and Environment) wurde ein OEL ≤ 100 ng/m3 in Produktion, in Formatwechsel, beim Filterwechsel und während Instandhaltungsarbeiten definiert. Der gesamte Innenraum sollte voll WIP-fähig sein und einen schnellen Format- und Produktwechsel ermöglichen. Dazu bedarf es einer vollständigen Zerlegbarkeit aller Einbauten für die Reinigung bei geschlossenem Isolator.

Aus GMP-Sicht folgen die Einhaltung der Reinraumklasse C (at rest), ISO Class 7, turbulente Luftströmung bei einer Luftwechselrate von 50/h. Dazu sollen technisch H14 Filter, Safe-change, waschbar zum Erreichen von einer Kreuzkontamination von ≤ 100 ng/m3 zum Einsatz kommen. Weiter wurde die Luftversorgung mit Raumluft definiert, bei der ein maximaler Temperaturanstieg von 2 °C im Isolator-Innenraum zugelassen ist.

Folgende Anforderungen müssen für einen OEL < 100 ng/m3 erfüllt sein:

  •    geeignetes Schleusensystem zum Einbringen der hochaktiven Substanz in den Isolator sowie zum Ausschleusen von    Material und Abfall
  •     High-Performance-Filtertechnologie
  •     Hygiene-Design zur Reinigung bei Produktwechsel
  •     Glove ports safe-change im Hygiene-Design.
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Endlosfolien und Handschuh-Eingriffe ermöglichen das sichere Arbeiten in der Produktion. (Bild: Skan)

Lösungsfindung mit allen Parteien

Damit waren der Prozess zum Herstellen der fertigen Blisterverpackung sowie die Prozessleistung definiert. Noch aus stand – quasi übergeordnet dazu – die Definition der GMP- und die HSE-Bedingungen. Aus diesen heraus ergaben sich technische Lösungen, die am Markt keineswegs überall erhältlich sind. Die Herausforderung bestand darin, unter Einhaltung aller Einschränkungen einen immer noch arbeitsergonomischen Prozess zu finden. Das manuelle visuelle Überprüfen der Kapseln mit Inspektionstisch, das manuelle Blisterbefüllen und die Vorsiegelung müssen aus beschriebenen Gründen im Containment stattfinden. Das Einbringen des Beutels erfolgt dabei über eine Schleusentür. Nach dem Schließen der Schleuse kommt eine zweite Sicherheitsbarriere zum Einsatz: Das Personal schleust den Beutel über eine Endloslinerfolie in die Hauptkammer ein und crimpt diese dort ab. Nach dem Öffnen des Endlosfolienschlauches mit dem darin enthaltenen Kapselbeutel beginnen die manuellen Verarbeitungsschritte. Ist eine gewisse Zahl von Blistern erreicht, transferiert das Personal diese wiederum über eine Endloslinerfolie in eine Schleusenkammer und crimpt diese dort ab. Nach dem Öffnen des Folienbeutels muss der Anwender die Blister noch außen abreinigen. Das ist nötig, da nach dem weiteren Ausschleusen über eine Endloslinerfolie die nächsten manuellen Schritte wie finale Siegelung, Bedruckung und Ausstanzung erfolgen, bei welchen der Bediener nicht mit einer potenziellen Staubbeladung der Blisteraußenoberflächen kontaminiert werden darf. Gleichzeitig ermöglicht diese Abreinigung, dass die weiteren Prozessschritte nicht in einem Isolator erfolgen müssen – ein wesentlicher Vorteil bei der Arbeitsergonomie. Dies erfordert allerdings vom Personal eine erhöhte Vorsicht, da es zu keiner Beschädigung der Blister kommen darf.

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Mittlerweile gibt es Wirkstoffe, bei denen der PDE in den einstelligen Nanogramm-Bereich geht. (Bild: Skan)

Schleusensysteme für Containment

Ein Ein- und Ausschleussystem ist nötig, um die hochaktive pharmazeutische Substanz in den Isolator zu bringen sowie auch leere Behälter oder Produktreste aus dem Isolator zu entfernen. Da diese Transfersysteme eine Verbindung zwischen dem Isolatorinneren und dem Außenraum darstellen, sind sie auch besonders kritisch – und leider oft auch anfällig für Designfehler. Es gibt unterschiedliche Systeme, um diese Transfers durchzuführen: Transferschleusen mit verriegelten Türen von der Vorkammer zur Hauptkammer des Isolators sind zum Er-reichen von <100 ng/m3 keine geeignete Lösung, da diese immer einen Luftaustausch bedeuten und die innere Schleusentür als potentiell kontaminiert anzusehen ist. Rapid Transfer Ports (RTP), auch Alpha-Beta-Ports genannt, haben alle kleinere und größere Schwachstellen, die einen möglichen Containment-Bruch zur Folge haben können. Auch sie erreichen oftmals nicht den Grenzwert von <100 ng/m3. Ein solches Containment erfordert typischerweise eine Kombination aus zwei Barrieresystemen, beispielsweise einen RTP zwischen Außenwelt und der Schleuse (Vorkammer) am Isolator sowie eine verriegelte Türe von der Schleuse ins Isolatorinnere. In der Schleuse herrscht höherer Druck als in der Hauptkammer des Isolators. Ein Beispiel für ein weiteres Zwei-Barrieren-System ist eine Schleuse mit einem Endloslinersystem zwischen der Materialschleuse und der Hauptkammer und einem weiteren Endlosliner zum Ausschleusen von Material aus der Vorkammer nach außen.

Die richtige Filtertechnologie

Die Filtertechnologie am Isolator ist ebenfalls ein kritischer Bereich. Da in Personenschutz-Isolatoren Unterdruck herrscht, benötigen diese geeignete Filtertechnologien am Lufteintritt und Luftaustritt. Mögliche Filtersysteme sind hier:

  •    Bag-in/Bag-out-Filter
  •    Push-push Filter
  •    Fipa Filter-Patrone

All diese Systeme sind geeignet, um das Ausbreiten der hochaktiven Substanz aus dem Isolator zu unterbinden. Die meisten Filtersysteme stellen jedoch ein Risiko in puncto GMP dar, da es etwa bei den Bag-in/Bag-out-Filtern sowie bei den Push-push-Filtern beim Filterwechsel durch nicht waschbare Grauzonen im nahen Filterbereich zu einer Rückkontamination des neuen Filters und des Isolator-Innenraums kommen kann. Genau diese Grauzonen stellen auch ein Risiko für das Personal dar, das im Isolator beispielsweise einen Formatwechsel oder eine Neubeladung vornimmt. Einzig die Fipa Filter lassen sich von außen dicht verschließen und sind damit dann von Innen mit vollem Flüssigkeitsstrahl rückstandsfrei zu reinigen. Damit sind eine Kreuzkontamination und eine Gefährdung des Personals ausgeschlossen.

Hygienisches Design

Hygienedesign bedeutet eine optimale Reinigbarkeit der sich im Inneren des Isolators befindlichen Oberflächen oder der in den Isolator eingebauten Geräte. Die Reinigbarkeit ist von großer Bedeutung, da Produktreste an diesen Flächen aus GMP-Sicht ein Risiko der Kreuzkontamination zwischen zwei unterschiedlichen nacheinander hergestellten Substanzen darstellen. Besondere Bedeutung beim Design eines Isolators ist daher dem Wartungspersonal beizumessen: Vernachlässigt der Hersteller beim Design die Reinigbarkeit, kann es dazu kommen, dass Reparatur- und Wartungspersonal kontaminiert werden. Dies ist besonders dann für diese Menschen ein Risiko, wenn sie während der Wartungsphase des Reinraumes beim Zerlegen eines Anlagenteils mit über Jahre angesammelten hochgefährlichen Stoffen in Berührung kommen. Der Isolator und dessen Einbauten müssen also so gestaltet sein, dass es möglich ist sämtliche Anlagenteile ohne zusätzliche persönliche Schutzausrüstung zerlegen zu können.

Praxis im Alltag

Mit dem Berücksichtigen und Einhalten aller übergeordneter Anforderungen aus der Sicht von GMP, aber auch aus Sicht des Personen- und Umweltschutzes, ergibt sich ein Anlagendesign, das einen sicheren, zuverlässigen Arbeitsprozess ermöglicht. Darüber hinaus ist es aber wichtig, die Einbußen an die Arbeitsergonomie und die Prozessleistung, welche die technischen Maßnahmen verursachen, auf ein Minimum zu reduzieren. Dies gelingt am besten, wenn Hersteller während des Mock-ups nebst dem in den Dimensionen 1:1 simulierten Prozessen auch mit 1:1 Gewichten arbeiten. Dies vernachlässigen Lösungsabieter oft, wenn sie beispielsweise mit Kartonmodellen hantieren. Ein weiterer wichtiger Punkt ist das frühestmögliche Einbinden der späteren Bediener: Einen Arbeitsprozess in einem Containment abzubilden erfordert immer eine große Umstellung der alt gewohnten Arbeitsabläufe bei den Bedienern. Durch deren frühen Einbezug erhöht sich die Akzeptanz – die Basis für einen guten und soliden Produktionsstart.

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