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Auch für die sterile Prozessführung werden Isolatoren sowohl aus regulatorischer als auch aus finanzieller Sicht mehr und mehr zur bevorzugten Wahl. (Bilder: DEC Group)

| von Gabriela Mikhaiel, Dec Group Marketing
  • Der Trend zu hochpotenten Wirkstoffen erfordert Investitionen in spezielle Fertigungstechnologien. So müssen viele Substanzen in Isolatoren gehandhabt werden.
  • Durch geeignete Kombination beispielsweise mit Transfer-Systemen ist es möglich, auch Containment-Lösungen kosteneffizient zu gestalten.
  • Für die Auslegung der jeweiligen Lösung muss das individuelle Schutzziel betrachtet werden.

Zu den Gründen für das stürmische Wachstum im Bereich der hochpotenten Wirkstoffe (HPAPI = Highly Potent Active Pharmaceutical Ingredients) zählen die steigende Nachfrage nach Onkologie-Medikamenten und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten sowie die zunehmende Konzentration auf Präzisionsmedizin und der weltweite Marktzugang für Generika. Damit steigt die Notwendigkeit zusätzlicher Produktionskapazitäten für hochpotente Verbindungen.

Pharmahersteller in Eigenproduktion sowie Lohnhersteller müssen beträchtliche Investitionen in spezialisierte Fertigungstechnologien tätigen, welche absolute Sicherheit mit hochpotenten Substanzen gewährleisten und dies in allen Bereichen, sowohl beim Mitarbeiter- als auch in Bezug auf den Produktschutz. Die Wahl der entsprechenden Technologie wird im Wesentlichen anhand des Arbeitsplatzgrenzwerts (AGW) in Bezug auf die Wirkstoffe bestimmt. Als oberstes Gebot gilt, die Gefährdung der Bediener auszuschließen.

Für jedes Produkt sollte in den Materialsicherheitsdatenblättern die notwendige Expositionsstufe der berufsbedingten Exposition (OEB) angegeben werden oder zumindest der Grenzwert pro Tag, in der Regel in mg angegeben. Die neue Generation von hochtoxischen Wirkstoffen, die etwa speziell zur gezielten Krebsbehandlung eingesetzt werden, erfordert einen AGW unter 50 Nanogramm pro m3.

2 Fassentleerung un Beschckung von Prozessanlagen mit DCS und PTS

Fassentleerung und Beschckung von Prozessanlagen mit DCS und PTS.

Containment in der Pharmaproduktion wird zum Muss

Bei Produkten dieser Kategorie ist die Handhabung im Isolator erforderlich. Diese Containment-Systeme sind so konzipiert, dass der Arbeitsprozess in der Kammer unter Unterdruck ausgeführt wird. Somit wird sichergestellt, dass das Produkt im Isolator verbleibt. Besonders wichtig sind dabei die Schnittstellen zum Ein- und Ausschleusen von Material. Abhängig von der Produkttoxizität variiert die Technologie dieser Schnittstellen deutlich von einfachen Luftschleusen zu High-Tech-Lösungen einschließlich Rapid Transfer Ports. Je höher die Toxizität, desto komplexer der Transfermechanismus.

Weitere Maßnahmen müssen sicherstellen, dass das Produkt im System verbleibt – dazu gehören beispielsweise Partikelabsorptionsfilter mit sehr hohem Wirkungsgrad. Dec hat Lösungen entwickelt, um Prozessgeräte wie Reaktoren, Mischgefäße oder Trockner auf völlig sichere Weise zu beschicken. In Kombination mit dem PTS Powder Transfer System ist es nicht mehr erforderlich, den Isolator direkt an das zu ladende Gerät anzuschließen oder den Isolator in der oberen Etage zu installieren. Ein einziger Isolator kann für die Beschickung mehrerer Prozessanlagen verwendet werden.

Das im Isolator abgewogene Pulver wird mithilfe des PTS direkt in die Prozessanlage transferiert. Dies stellt eine inerte bzw. sichere Atmosphäre im Prozess unter Ausschluss von Sauerstoff im Reaktor sicher. Der Isolator muss nicht zusätzlich inertisiert werden.

Wie die Isolatoren ausgeführt werden müssen, hängt von der Art der Verpackung und der Pulvermenge ab. Die Beschickung mit Pulver aus Fässern kann je nach Anforderungen auch direkt mittels DCS Drum Containment System erfolgen, dessen Sauglanze an das PTS angeschlossen ist. Das DCS ist eine Mini-Glovebox und bietet ebenfalls sehr hohe Sicherheit in Bezug auf Containment (<1 µg/m3). Es wird auf das Fass aufgesetzt und angeschlossen, danach kann der Bediener die Liner durch die Handschuhe öffnen und nach erfolgter Entleerung geschlossen entsorgen.

3 New Containment scheme DE

Grenzwerte beim Umgang mit toxischen Stoffen (Containment-Scheme).

Isolatoren zur sterilen Prozessführung

Die oben beschriebenen Konzepte können auch zum Laden von Pulver in Anlagen unter sterilen Bedingungen verwendet werden. Auch für die sterile Prozessführung werden Isolatoren sowohl aus regulatorischer als auch aus finanzieller Sicht mehr und mehr zur bevorzugten Wahl. Diese Isolatoren sind Überdrucksysteme, mit denen das Produkt vor Kontamination von außen geschützt wird. Bei ihnen kommen spezielle Produkthandhabungssysteme sowie HEPA oder ULPA-Filtration und eine Kombination aus Luftstromtechnologien, laminare und / oder turbulente Strömung zum Einsatz.

Für spezifische Multizweck-Isolatoren zum Umgang mit hochpotenten Produkten, die unter sterilen Bedingungen gehandhabt werden müssen, sind spezielle Kenntnisse im Bereich Systemdesign erforderlich. Hier können Kontrollsysteme zur Detektion von Kontaminationsquellen eingesetzt werden und Bedienereingriffe, die wohl größte potenzielle Kontaminationsquelle, werden auf ein Minimum reduziert.

Je nach Prozessanforderungen kommt eine turbulente oder unidirektionale Luftströmung in Frage. Im Umgang mit Pulver, bei dem die Gefahr der Staubbildung besteht, kommen häufig Systeme mit turbulenter Luftströmung zum Einsatz. Hier sorgt ein Zwangsbelüftungssystem dafür, dass der positive Differenzdruck sowie eine saubere, sprich aseptische Umgebung aufrechterhalten werden. Bei Isolatoren mit unidirektionaler Luftströmung kann sichergestellt werden, dass unerwünschte Partikel schnell von kritischen Bereichen weggedrängt werden.

Der unidirektionale Luftstrom ist immer dann zweckmäßig, wenn durch die Handhabung von Geräten oder Materialien im Isolator unerwünschte Partikel auftreten können. Die Verteilung des Luftstroms im Isolator sowie das Fehlen von Toträumen werden sowohl während der Entwurfsphase mittels computergestützten Strömungssimulationen als auch während der Validierung mit Rauchtests kontrolliert.
Um niedrige SAL-Werte – ein Maß für die Wahrscheinlichkeit, dass ein Produkt nach dem Sterilisationsprozess dennoch kontaminiert ist – sicherzustellen, werden die Isolatoren biologisch mit verdampftem Wasserstoffperoxid (VHP) dekontaminiert und die Prozessausrüstung mit Dampf sterilisiert. Das PTS Powder Transfer System wird dazu eingesetzt, um verschiedene Prozessgeräte und Isolatoren vollständig dicht miteinander zu verbinden, wodurch das Risiko eines Sterilitätsverlusts weiter ausgeschlossen werden kann.

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