Containment wird messbar

Hintergrund sind die geforderten PDE (Permitted Daily Exposures) die durch die neue EMA „European Medicines Agency“ und deren Guideline „setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities“ gefordert werden.

Durch die neue Verordnung ist der cGMP „current Good Manufacturing Practice“ nun bei hochaktiven Produkten auch berücksichtigt und das Thema Containment ist dadurch nicht mehr alleinig nur der Arbeitsschutz, wie er dieser noch vor einigen Jahren war. Eine weitere Verordnung im Kapitel 5.21 der EU GMP Guidelines befasst sich neben der Reinigung der produktberührten Oberflächen auch mit der Gefahr der Kreuz-Kontamination von nicht produktberührten Oberflächen.

Folgender Wortlaut ist in den EU GMP Guidelines zu finden: „Depending on the contamination risk, verification of cleaning of non-product contact surfaces and monitoring of air within the manufacturing area (…) in order to demonstrate effectiveness of control measures against airborne contamination or contamination by mechanical transfer“. Da es bislang keine Grenzwerte zu diesem Thema in Bezug auf den PDE gab, wurde in 2017 ein PDA “Parenteral Drug Association” Paper einer globalen Expertengruppe unter der Leitung von Richard Denk zu dem Thema mit folgendem Titel „Isolator Surfaces and Contamination Risk“ publiziert. Diese GMP-Publikation befasst sich mit dem Risiko der Oberflächen-
kontamination von nicht produktberührten Oberflächen in Bezug auf GMP und Kreuz-Kontamination sowie auch in Bezug auf den Arbeitsschutz. Die Oberflächenkonzentrationen sind in Bezug auf den PDE und tabellarisch aufgelistet.

Durch diese Publikation sind nun alle Bereiche der Reinigung und deren Anforderungen abgedeckt. Bezugnehmend auf den PDE kann in der Containment Pyramide auch die Verbindung zum OEB (Occupational Exposure Band) sowie dem dazugehörigen OEL (Occupational Exposure Level) gesehen werden.

Die von Richard Denk entwickelte Containment-Pyramide zeigt den Zusammenhang zwischen OEB und OEL und die Klassifizierung in sechs Stufen. (Bild: Skan)

Durchführung von Expositionsmessungen am Beispiel Tablettenpresse

Die korrekte Durchführung von Containment-Expositionsmessungen ist der Schlüssel zur sicheren Handhabung hochgefährlicher pharmazeutischer Substanzen. Daher befasst sich auch die Jubiläumsdiskussion der CoP Containment (siehe Textkasten) mit diesem Thema. Einen Schwerpunkt bildet dabei der Bericht von Fette Compacting über die Expositionsmessung an einer Tablettenpresse nach dem Containment Guard Verfahren. Diese Methode basiert auf der bekannten ISPE-Richtlinie zur Durchführung von Expositionsmessungen. Diese wurde speziell für die Anwendung an Tablettenpressen deutlich genauer spezifiziert um wiederholbare und vor allem vergleichbare Messungen zu ermöglichen.

Erweitertes SMEPAC-Verfahren

Das Verfahren basiert auf der SMEPAC-Systematik (Standardized Measurement for Equipment Particulate Airborne Concen-trations), eine Methode mit der die Konzentration der Partikel gemessen wird, die aus einer Anlage austreten. Wegen ihrer übergreifenden Gültigkeit für unterschiedliche Containmentsysteme kann SMEPAC jedoch nicht alle spezifischen Anforderungen bei der Bewertung eines Containment-Tablettiersystems abdecken. So kommt beispielsweise noch die Positionierung der Messsonden hinzu und es müssen Vorgaben definiert werden, wo sich die Bediener während des Messvorgangs aufhalten. Bei der Tablettierung spielt zudem eine Rolle, wie viele Tablettenmuster während der Messung gezogen werden und welche Betriebszustände möglich sind, inklusive potenzieller Fehlersituationen. Möglich wird die für den Nutzer vereinfachte Umsetzung unter anderem dadurch, dass Fette Compacting einen risikobasierten Ansatz für die Entwicklung von Containmentsystemen verfolgt, der an den Kriterien des Containment Guard ausgerichtet ist. Dieser Prozess besteht aus sieben Schritten:

• 1. Definition der Systemkomponenten und -­grenzen
• 2. Sicherheitskonzept
• 3. Anlagendesign
• 4. Prototyping
• 5. SMEPAC-­Test
• 6. Finale Risikobewertung
• 7. Konformitätserklärung.

Das Vorgehen erlaubt es, sämtliche Systemkomponenten als Ganzes zu betrachten. Das gilt insbesondere für die Prozess- und Sicherheitsausstattung von Zulieferern sowie für das Air Management-System. Die Messungen werden in einem speziell eingerichteten Raum durchgeführt. Nach erfolgreicher Prüfung erhalten die Anlagen das Containment Guard-Zertifikat. Die Stufen des Zertifikats orientieren sich an den OEB-Grenzwerten der Containmentpyramide und den Werten für die erlaubte tägliche Exposition (PDE). Die Messprotokolle bilden die Grundlage für die Risikobeurteilung seitens der Betreiber und reduzieren auch den laufenden Aufwand nach der Inbetriebnahme der Anlage deutlich.

ZUR LITERATUR

ISPE DACH Containment Handbuch
Das Containment Handbuch der ISPE DACH hat sich in den letzten beiden Jahren als das Masterdokument zur Herstellung von hochaktiven sowie hochgefährlichen Substanzen entwickelt. In 10 Kapiteln werden Grundlagen zu Containment, Risikobetrachtung, Lebenszyklus, Containment in der Wirkstoff und der pharmazeutischen Herstellung beschrieben. Das Kapitel technische Systeme befasst sich mit allen auf dem Markt befindlichen Containment Transfersystemen und deren Anwendung, sowie der Entstaubungstechnik in Räumen und Schleusen. Weitere Kapitel sind die Messung von Containment („Arbeitshygienische Validierung“).

Die Autoren:

Richard Denk, Skan,

Chair ISPE CoP Containment Martin Schöler,
Fette Compacting