Isolator für die Herstellung von Zytostatika

Zytostatika – also Stoffe, die Zellwachstum beziehungsweise -teilung beeinflussen – kommen nicht nur für Chemotherapien, sondern auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen zunehmend zum Einsatz. Durch die karzinogenen, mutagenen und reproduktionstoxischen Eigenschaften sind die Stoffe besonders gefährlich und eine Herausforderung in der Produktion.

In der DIN 12980:2017 wurden erstmals die Anforderungen an Isolatoren für die Herstellung von Zytostatika und CMR-Arzneimittel inklusive der durchzuführenden Prüfungsarten beschrieben. Mit dem Pure Isolator von Skan gibt es nun auch einen Isolator, welcher nach den Leistungskriterien der Norm mit dem GS-Zeichen der akkreditierten Prüfstelle TÜV Nord Cert zertifiziert wurde.

Mit einem Isolator den hohen Anforderungen begegnen

Der Isolator erfüllt die vielfältigen Anforderungen an die Herstellung von Zytostatika: Der Personen- und Umgebungsschutz ist durch eine geschlossenen Arbeitszone sichergestellt, die keine gefährlichen Partikel in die Umgebung abgibt. Die Zu- und Abluft der Arbeitskammer wird doppelt HEPA H14 gefiltert. Dies sorgt auch für das Einhalten der geforderten Reinheitsklasse A in der Arbeitskammer. Der Isolator kann dabei in einem Reinraum der Klasse D betrieben werden (ApBetrO und EU GMP Leitfaden Anhang 1). Die Investitionskosten für Filteranlagen für die Luftreinigung und die Unterhaltskosten fallen damit geringer aus. Für die Mitarbeiter bedeutet dies weniger Vorbereitung für das Betreten des Reinraums sowie das Einschleusen des Materials.

Weiterhin wird eine Kreuzkontamination in der geschlossenen Arbeitskammer des Isolators durch die gerichtete Verdrängungsströmung verhindert. Diese schützt vor einer Verschleppung und Ausbreitung von luftgetragenen Partikeln. Das integrierte Dekontaminationssystem mit Wasserstoffperoxid reduziert die mikrobiologische Belastung. Alle Kammern können unabhängig voneinander dekontaminiert werden. Die Validierung erfolgt mit biologischen Indikatoren des Bakteriums Geobacillus stearothermophilus. Nach dem Einwirken des H2O2 wird die verbleibende Konzentration über die integrierten Katalysatorplatten sicher abgebaut.

Für eine erhöhte Sicherheit sorgt außerdem, dass die Türen der Anlage während des Betriebs nicht unbeabsichtigt geöffnet werden können, da sämtliche Zugangsvorrichtungen elektromechanisch verriegelt und überwacht sind. Diese müssen bewusst vom Bediener freigegeben werden. Diese Funktion ist nur dann möglich, wenn das prozessbedingt zulässig ist. Mit dem integrierten Lecktest per Druckabfallmethode lässt sich die gesamte Anlage, inklusive der Schleusen auf Dichtheit überprüfen. Der Zustand der Anlage wird auf einem Touch-Display kontinuierlich angezeigt und überwacht. Beim Überschreiten von unzulässigen Grenzwerten wird automatisch ein akustischer und optischer Alarm ausgelöst. 

Um eine möglichst hohe Flexibilität für den jeweiligen Anwenderprozess zu bieten, gibt es den Isolator in einer zwei-Handschuh- und einer vier-Handschuh-Version. Durch den modularen Aufbau können die Schleusen jeweils rechts oder links von der Arbeitskammer installiert werden. Die produktberührenden Innenflächen der Arbeitskammer und der Schleusenkammer sind durchgehend aus rostfreiem Edelstahl (AISI 316L) gefertigt. Das Untergestell und die Umluftzone sind mit einem widerstandsfähigen, gut zu reinigenden Pulverlack beschichtet.

Die Frontscheibe besteht aus einem Mehrscheiben-Sicherheitsglas mit einer integrierten hochfesten, transparenten Kunststofffolie. Im Falle eines Bruches gibt es keine scharfkantigen Splitter, die Scheibe bleibt in einem Stück in Ihrer Position.

Für die Herstellung von Zytostatika empfiehlt sich ein mehrteiliges Stulpen-/Handschuhsystem, das den Anforderungen an komplexe PSA gemäß EU-Verordnung 2016/425 erfüllt. Die Handschuhe müssen dabei regelmäßig gewechselt werden. Der Wechsel während des Betriebs lässt sich mithilfe eines Schnellwechselsystems durchführen. Die anwendbaren Regelwerke beschreiben außerdem die Anforderung an eine regelmäßige Prüfung der Handschuhe und Stulpen. Dazu zählen eine tägliche visuelle Prüfung sowie ein physikalisches Prüfverfahren. In der Praxis hat sich die Druckabfallmethode gegenüber anderen Messverfahren aufgrund der einfachen Handhabung der Systeme durchgesetzt.

Vom Luftkonzept bis zur Umgebungsüberwachung

Auch wenn es zu einem Handschuhabriss kommt, muss die Schutzfunktion aufrechterhalten werden. Es dürfen keinesfalls Partikel aus dem Isolator austreten. Die Steuerung des Isolators erkennt die plötzliche Druckänderung und versucht dies auszugleichen, dadurch steigt auch die Einströmgeschwindigkeit am offenen Schulterring. Diese darf 0.7m/s nicht unterschreiten.

Für die Sicherheit des Isolators sorgt außerdem das Umluftkonzept, bei dem ca. 70 % der Luft in der Arbeitskammer rezirkuliert werden. Sämtliche Filter erfüllen die DIN EN 1822-1 und können in eingebautem Zustand geprüft werden. Unterhalb der Arbeitsfläche scheiden die Rückhaltefilter luftgetragene Partikel aus dem Luftstrom ab und schützen die Umluftzone so vor Kontamination. Die Filterpatronen sind kontaminationsarm wechselbar und gegen verschüttete Flüssigkeiten geschützt.

Die elektrische Installation des Isolators erfüllt die Anforderungen an den internationalen Standard für elektrische Sicherheit nach der IEC 601010-1:2017. Für eine gute Beleuchtung der Arbeitsbereiche werden in der Arbeitskammer energiesparende LED-Lampen mit einer Lichtstärke von mehr als 1.000 lux eingebaut. Die Schallemission an die direkte Umgebung liegt bei weniger als 60db(A). Die Beeinflussung durch Schwingungen – etwa bei der Verwendung von Waagen –wird konstruktiv auf ein Minimum reduziert.

Für die Herstellung von Zytostatika werden oft Computer-gestützte Systeme für die Dokumentation und die Rezeptur eingesetzt – Computer Aided Therapy for Oncology (CATO). Dafür stehen im Isolator passende Schnittstellen für Waagen, Monitor und Drucker zur Verfügung. Anstatt einer Schleuse kann eine Seitenwand mit Kabelverschraubungen, Tri-Clamps oder einem Alpha-Beta-Portsystems montiert werden.

Die Überwachung des MAK-Werts für maximale Arbeitsplatzkonzentration erfolgt mit einem separaten Sensor. Der Grenzwert für Wasserstoffperoxid beträgt, auch bei kurzer Expositionszeit, höchstens 0.5 ppm. Der Sensor liefert beim Überschreiten ein Signal an die Steuerung des Isolators und löst eine Notspülphase aus.