Reinigung als Verschlusssache

Containment für Reinigungsanlagen in der Pharmaindustrie

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26.10.2018 Beim Verarbeiten hochaktiver Substanzen wie Zytostatika oder Antibody Drug Conjugates (ADCs) muss auch der Reinigungsschritt gut durchdacht sein. Für den Einsatz von Reinigungsanlagen an Isolatoren gibt es dabei verschiedene Konfigurationen, die jeweils Vor- und Nachteile haben.

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Entscheider-Facts für Planer und Betreiber

  • Für die externe Reinigung von Produktionskomponenten für hochaktive Substanzen gibt es verschiedene Ansätze.
  • Die Option, einen Isolator mit einer Reinigungsanlage zu verbinden, ermöglicht es, beide Anlagen individuell und von verschiedenen Herstellern auszuwählen.
  • Eine Kombi-Anlage, bei der die Waschkammer gleichzeitig als Isolator ausgelegt ist, muss gut durchdacht sein. Dann entfällt aber ein zusätzlicher Arbeitsschritt für die Reinigung eines separaten Isolators.
1 Belimed

1: Reinigungsanlage mit vorgesetztem Isolator. Der Waschgutträger ist auf in der Tür integrierten Schienen für die Beladung positioniert. (Bilder: Belimed)

Wenn CIP-Verfahren aus Gründen der chemischen Kompatibilität oder Komplexität der Anlage nicht realisiert werden können, ist eine externe Reinigung (COP, clean out of place) notwendig. Der klassische Transportweg in einen Isolator erfolgt über einen RTP-Port. Dabei bleibt die Innenseite des Behälters und des Isolators jeweils geschlossen und von der Aussenseite getrennt. Ist an den Port ein Einwegcontainer angebracht, kann dieser auch gleich für die Entsorgung von anfallenden Materialien verwendet werden. Die Waschgüter können auch in einem verschlossenen Container über eine Schleuse in den Isolator gebracht werden. Durch die verbundene Reinigungsanlage kann dann der geöffnete Container zusammen mit den anderen Waschgütern gereinigt und wiederverwendet werden. Sind die Waschgüter in flexible Container eingeschweißt, fallen diese beim Auspacken als Abfall an. Dieser wird dann über einen entsprechenden Port am Isolator entsorgt. Natürlich kann der Abfall auch in einem verschließbaren Abfallcontainer im Isolator hermetisch verschlossen und dann wiederum über die Reinigungsanlage nach draussen gebracht und entsorgt werden.

Variante 1: Isolator mit Reinigungsanlage verbunden

Sind Isolator und Reinigungsanlage miteinander verbunden, dann bilden sie für den Materialfluss ein geschlossenes System, bleiben aber weiterhin weitgehend unabhängige Einheiten. Zwischen der Rückwand des Isolators und der Türe auf der Beladeseite der Reinigungsanlage muss eine luftdichte Verbindung hergestellt werden. Dazu wird bei der Reinigungsanlage der Türrahmen so modifiziert, dass er über eine Elastomerdichtung mit dem Isolator verbunden werden kann. Beim Betrieb der Reinigungsanlage ist es notwendig, die Waschkammer zu entlüften. Um eine Kontamination der Umgebung zu verhindern, wird in diesem Fall die Abluft über das Filtrationssystem des Isolators geführt.

Nachdem die Waschgüter über ein geschlossenes System in den Isolator gebracht wurden, können diese für die Reinigung vorbereitet werden. Ein entsprechender Waschgutträger wird von der Entladeseite in die noch saubere Kammer geschoben. Nach Verschliessen der Türe auf der Entladeseite kann die Verbindungstür zwischen Reinigungsanlage und Isolator geöffnet werden. Diese Türe ist als vertikale Klapptüre ausgeführt, welche mit Schienen für den Waschgutträger bestückt ist. Auf diesen wird der Waschgutträger im Isolator positioniert.
Über die Handschuhe am Isolator können nun alle Waschgüter ausgepackt, zerlegt und auf dem Waschgutträger positioniert werden. Danach werden Transport- oder Abfallcontainer ebenfalls auf dem Waschgutträger positioniert. Ist die Beladung nach entsprechender Vorgabe (Beladungs-SOP) ausgeführt, wird der Waschgutträger in die Waschkammer geschoben, die Türe geschlossen und das Reinigungsprogramm gestartet. Während die Reinigung läuft, kann der Isolator manuell gereinigt und dekontaminiert werden.

2 Containment 2

2: Waschkammer einer integrierten Isolator-Reinigungsanlage mit Einbauten für die Handhabung von schweren Teilen.

Variante 2: Isolator und Reinigungsanlage kombiniert

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Waschkammer gleichzeitig als Isolator auszulegen. Dies stellt technisch einige Herausforderungen dar: Als Containment-Isolator muss die Anlage luftdicht geschlossen sein und während des Betriebs im Unterdruck funktionieren können. Dazu wird in die Reinigungsanlage ein Filtersystem für Zuluft und Abluft integriert. Bei einem normalen Isolator ist dieses Belüftungssystem nur mit weitgehend trockener Luft bei Raumtemperatur konfrontiert. Gewaschen wird jedoch bei Temperaturen bis 85 °C – entsprechend feucht ist die Abluft. Ein kalter Filter würde unter diesen Umständen sehr schnell durch Kondensat blockiert. Zusätzlich müssen die der Waschkammer zugewandten Seiten der Hepa-Filter als kontaminiert angesehen werden.

Die technische Lösung für diese Aufgabenstellung umfasst verschiedene Komponenten. Die Filter sind, wie bei Isolatoren üblich, in Rohren über der Waschkammer angebracht. Die entsprechenden Öffnungen für den Filterwechsel in der Decke der Waschkammer sind jedoch beim normalen Betrieb geschlossen. Die Zu- und Abluft wird stattdessen über die Warmluftleitungen der Reinigungsanlage in die Waschkammer geführt. Damit sind die Filter vor Spritzwasser geschützt, können aber dennoch sehr leicht ausgewechselt werden.
Bei einem Filterwechsel kann ein Bediener die Verschlussklappen unter den Filtern über die seitlich angebrachten Handschuhe öffnen. Danach werden die neuen Filter wie üblich über die Filterrohre eingebracht, wobei die innersten Filter in die Waschkammer gedrückt werden. Diese beiden Filter können nun in einem vorbereiteten Container untergebracht und nach dem Waschen entsorgt werden. Auf diese Weise kann auch in dieser Anlage ein Filterwechsel bei geschlossenem und funktionsfähigem System durchgeführt werden.

Der schwierigste Teil ist die Entlüftung der Anlage während des Waschprozesses. Aus Sicherheitsgründen muss während diesem Vorgang ein Unterdruck aufrechterhalten werden. Damit der Abluftfilter nicht durch Kondensat verblockt, wird ein Wrasenkondensator zwischen die Waschkammer und den Abluftfilter geschaltet. Das anfallende Kondensat wird über den entsprechenden Abfluss für kontaminierte Flüssigkeit geführt. Der Wrasenkondensator wird als unabhängige Baugruppe geführt und kann für externe Wartungsarbeiten von der Anlage isoliert werden, ohne dabei die Umgebung zu kontaminieren. Um die Abluftleitung kontaminationsfrei zu halten, wurde ein CIP-System in die Anlage integriert.

Für den Reinigungsprozess werden die Waschgüter ebenfalls auf die dafür vorgesehenen Stellen auf dem Waschgutträger positioniert. Bei dieser Anlage sind alle diese Handgriffe über die Handschuhe möglich, welche direkt an der Seite der Waschkammer in die Sichtscheibe integriert sind. Ist das validierte Waschprogramm ohne Fehlermeldung durchgelaufen, verlangt die Anlage von einer qualifizierten Person die Bestätigung, dass die Türe auf der Entladeseite geöffnet werden kann. Dabei geht es um eine visuelle Kontrolle, ob die Waschgüter in der vorgesehenen Position geblieben sind. Ist durch eine Positionsänderung oder Fehlpositionierung ein größerer Flüssigkeitsrückstand in der Kammer entstanden, muss davon ausgegangen werden, dass der Prozess nicht innerhalb der validierten Parameter abgelaufen ist und nach Korrektur der Positionierung wiederholt werden muss.

3 Containment 3

3: Während des Waschprozesses müssen die Handschuhe auf Halterungen fixiert werden, damit sie keinen Sprühschatten erzeugen oder die Rotation der Wascharme verhindern.

Vergleichbare Kosten, Unterschiede bei der Handhabung

Bei der Beschaffung einer Reinigungsanlage mit verbundenem Isolator müssen zwei Anlagen beschafft werden. Man hat die Möglichkeit, den Isolator von einem präferenzierten Unternehmen zu erhalten. Damit können die Erfahrungen der Mitarbeiter bei Wartungsarbeiten und der Handhabung genutzt werden. Dasselbe gilt auch zum größten Teil für die Reinigungsanlage. Neu wären nur die Schnittstellen zwischen den beiden Anlagenteilen. Für die Auslegung und den Zusammenbau der beiden Anlagenteile kann der Hersteller der Reinigungsanlagen die entsprechenden Schritte und Anpassungen vornehmen, sofern er über die Fähigkeiten zum Anlagenbau verfügt.

Die Anschaffungs-, Wartungs- und Betriebskosten sind für beide Anlagentypen vergleichbar. Unterschiede zeigen sich jedoch in der Handhabung. Der Innenraum des separaten Isolators muss nach dem Start des Reinigungsprogramms manuell gereinigt und dekontaminiert werden. Dies ist ein zusätzlicher Arbeitsschritt, der bei der kombinierten Anlage entfällt.

Besonders beim Reinigen von kleineren Transportbehältern für pharmazeutische Zwischenprodukte zeigen sich hier die Vorteile der kombinierten Anlage. Diese ist nach dem vorherigen Reinigungszyklus komplett sauber und kann gefahrlos geöffnet werden. Die noch geschlossenen Behälter können so gefahrlos in der Waschkammer abgestellt werden. Sobald nun die Türe geschlossen ist, funktioniert die Waschkammer als isolierter Bereich. Über die Handschuhe kann nun der Behälter geöffnet und auf dem Waschgutträger positioniert werden. Ist der Reinigungszyklus komplett und fehlerfrei durchgelaufen, können die gereinigten und getrockneten Teile entnommen und wieder zusammengesetzt werden.

Heftausgabe: November 2018
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Michael Kradolfer ist Head of Marketing bei Belimed

Über den Autor

Michael Kradolfer ist Head of Marketing bei Belimed
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