Einer für alles

Ein flexibel einzusetzendes Multifunktionsgerät im Labormaßstab, welches die Vergleichbarkeit und gleichzeitig die Skalierbarkeit in der gewählten Produktion sicherstellt, ist ein großer Vorteil: Beim Entwickeln von Rezepturen und dem späteren Upscaling in den Produktionsmaßstab erhält es die Flexibilität in der Auswahl des späteren Herstellerequipments auch in Zeiten knapper Budgets. Größere Investitionen in einen ganzen Maschinenpark an Laborgeräten entfallen.

Die Edelstahl-Ausführung von Kessel und Mischwerkzeug ist GMP-konform und leicht zu reinigen.

Gerät mit möglichst vielen Fähigkeiten

Das Mischen von Pulvern ist eine grundlegende, aber auch kritische Operation beim Herstellen von pharmazeutischen Formulierungen. Viele verschieden Systeme und auch Mischprinzipien kommen dabei zum Einsatz, abhängig von den physico-chemischen Eigenschaften des Mischgutes aber auch der gewünschten Mischgüte und vorhandenen Gerätschaften. Das Spektrum der benötigten und einzusetzenden Gerätetypen und Hersteller erweitert sich noch, wenn nachfolgende Operationen wie Granulieren, Coaten, Pelletieren oder Ähnliches mit in die Überlegungen einfließen. Insofern ist ein Gerät, das möglichst viele der genannten Fähigkeiten in sich vereinigt und so dem Entwickler bei übersichtlichen Kosten eine große Wahlfreiheit hinsichtlich des benötigten Maschinenparks gibt, ein Wunschtraum für den Galeniker.

Da es heute üblich ist, dass die entsprechende Ware nicht notwendigerweise im eigenen Haus, sondern an anderen Standorten oder bei Lohnherstellern gefertigt wird, stellt ein solches multi-funktionales Mischsystem einen weiteren Vorteil dar. Es erlaubt es, ohne großen adaptiven Aufwand die Produktion an andere Hersteller zu transferieren, da die in der Entwicklung gewonnenen Ergebnisse prädiktiv für die gängigen Maschinen in der Produktion sind.

Hinzu kommt der verbreitete Umgang mit teuren und hochwirksamen Substanzen insbesondere in der Pharmabranche und Biotechnologiebranche. Aufgrund des hohen Preises der Wirkstoffe und deren begrenzter Verfügbarkeit, indesondere zu Beginn der Entwicklung eines Arzneimittels, ist eine präzise, schnelle und möglichst ohne großen Produktverlust vonstattengehende Versuchsdurchführung angezeigt. Zusätzlich sollte das eingesetzte Gerät wenn möglich in der Lage sein, auch anschließend in einem nächsten Schritt GMP-gerechte Kleinchargen zu fertigen, die für erste Tierversuche und klinische Studien dienen. Dies ist beispielsweise durch ein adaptives System möglich, das die Verwendung verschiedener Mischbehältergrößen erlaubt.

Zusätzliche Ausrüstung für zusätzliche Möglichkeiten

Aufgrund der zu Beginn einer Formulierungsentwicklung vorliegenden geringen Mengen an Wirkstoff und einhergehend beschränkten Menge an Versuchsformulierung sollte ein Versuchsmischer in der Lage sein, auch mit dieser Menge prädiktive Ergebnisse zu produzieren. Aufgrund seines modularen Aufbaus ist der Mischer MP-LP von Somakon ein Beispiel, mit dem dies möglich ist. Ausgehend von einer minimalen Behältergröße von 0,5 l, was einer Ansatzgröße von rund 100 g entspricht, bis hin zu einer Maximalgröße von 14 l lassen sich alle Kesselgrößen mit dem gleichen Antriebsmodul betreiben. Neben dem eigentlichen Mischen sind Granulieren, Pelletieren, Emulgieren und Suspendieren, Kneten, Beladen, Coaten, Zerkleinern oder Trocknen durch Anbringen von entsprechender Zusatzausrüstung möglich. Das Anbringen der benötigten Teile und der Austausch der entsprechenden Mischbehälter dauern nur wenige Augenblicke.

In der Basisausführung verfügt der Multifunktions-Mischer über eine Steuerung, die die Drehzahlen anzeigt und mittels Touchscreen neben der manuellen Bedienung auch das Programmieren einer Mischzeitvorgabe ermöglicht. Passend zu den Bedürfnissen des Galenikers sowie den Ausbaustufen des Mischsystems lassen sich Module wie ein gegenläufiger Abstreifer, Anzeige oder Aufzeichnung der Produkttemperatur sowie Temperatursteuerung, eine Vakuumpumpstation und weitere Sensoren für Druck, Temperatur oder pH in die Anzeige integrieren.

Soll das Gerät später auch zur Herstellung von Klinikmusterchargen Verwendung dienen, so hat sich neben der Ausführung in Pharmastahl und der Verwendung von Pharmacopoe-konformem Dichtungsmaterial auch eine Teil- oder Vollautomatisierung mittels implementierter SPS bewährt. Diese bietet mittels einer bedarfsspezifischen Programmierung die Möglichkeit, gewünschte Programmabläufe und die zugehörigen Daten zu erfassen und GMP-gerecht zu dokumentieren. Darüber hinaus besteht auch die Möglichkeit, das System Atex-konform auszurüsten. Damit ist auch die Produktion von wasserfreien Granulaten oder das Coaten mithilfe von organischen Lösungsmitteln möglich.

Simulation verschiedener Mischertypen

Abhängig von der Wahl des Mischwerkzeuges, dessen Konfiguration und den angewendeten Mischgeschwindigkeiten kann der Multifunktionsmischer eine ganze Bandbreite an Mischertypen simulieren. Das reicht von Freifallmischern und Pflugscharmischern über Schneckenbandmischer bis hin zu High-Shear-Mixern. Weitere Anwendungen sind mit einer durch den Deckel geführten Sprüheinrichtung möglich, wahlweise mit einer Ein- oder Zweistoffdüse.

Ausgehend von der Menge an verwendeter Flüssigkeit ermöglicht das System sowohl das Beladen von porösen Partikeln mit wirkstoffhaltiger Lösung als auch das Coaten von Trägerkörpern. Dabei kann der Wirkstoff in der Sprühlöung enthalten sein, was ähnlich wie bei dem Beladen vor allem genutzt wird, um Arzneiformen mit geringdosierten hochaktiven Substanzen in entsprechender Dosiergenauigkeit herzustellen. Es lassen sich aber auch Filme erzeugen, die die Fließfähigkeit verbessern oder Funktionalitäten wie Magensaftresistenz und Ähnliches beinhalten.

Mit zunehmender Menge an Sprühflüssigkeit lässt sich mit diesem Mischer auch die übliche Feuchtgranulierung, wie sie ein vielen Prozessen zur Herstellung fester Arzneiformen stattfindet, entwickeln und im Kleinmaßstab simulieren und optimieren. Dabei ist, wie bereits erwähnt, nicht nur die klassische Freuchtgranulierung mit Wasser als Träger möglich, sondern dank der möglichen Atex-Ausführung auch die wasserfreie Granulation mit organischen Lösungsmitteln.

Durch den Glasdeckel ist hierbei der Prozessfortschritt gut zu verfolgen. Er ermöglicht dem Galeniker wertvolle Rückschlüsse zur weiteren Entwicklung und Optimierung seines Prozesses und der zugehörigen Parameter. Mittels Drehzahl- und Werkzeugvariationen sind dabei diverse kommerzielle Mischer aus der Produktion zu simulieren und die entsprechend gewünschte Korngröße und –härte zu variieren. Bei entsprechend angepassten Prozessparametern ist auch eine Eintopf-Pelletierung möglich.

Mischen, Trocknen, Kneten, Reinigen

Eine weitere wichtige Anwendung, besonders zusammen mit Granulieren und Pelletieren, ist die Trocknung des Gutes. Je nach Konfiguration des Mischkessels lassen sich entweder durch den Boden oder den Deckel Luft oder andere Gase in das Pulverbett eintragen. Durch entsprechende Luftführung, bei der dem Gas nach der Passage in einem nachgeschalteten Trockner oder Kühler die Flüssigkeit entzogen wird, und mit einem entsprechend über einen Doppelmantel zu temperierenden Mischkessel, sind entsprechend schonende Trocknungsprozesse unter Gutumwälzung möglich. Dieser Mischbehälter ermöglicht es außerdem, Prozesse mit Schmelzgranulaten zu entwickeln.

Schließlich lässt sich der Mischer durch Austausch der Werkzeuge sowohl in eine Prozessanlage für halbfeste Mischungen, aber auch zu einer leistungsfähigen Schlagmühle umbauen. Dabei sind mithilfe der speziell konzipierten Werkzeuge neben den typischen klassischen halbfesten Arzneiformen auch extrem hochviskose Pasten zu verarbeiten. Hierbei funktioniert das Dispergierwerkzeug wie ein Messerkneter. Sowohl bei dieser Anwendung, als auch bei der Verwendung als Schlagmühle, ermöglicht der Doppelmantelkessel ein effizientes Kühlen des Produktes.

Durch die modulare Bauweise und GMP-gerechte Ausführung ist der Mischer relativ einfach zu reinigen, wobei eine manuelle Reinigung und kein CIP-System vorgesehen ist. Die Trennung des Prozesskessels vom Antrieb ist ohne Werkzeuge möglich. Die Demontage des Granulier- oder Dispergierwerkzeuges erfolgt mit einer mitgelieferten Drehhilfe und einer Kesselhalterung. Die Komponenten sind aufgrund der Edelstahlausführung und PTFE-Dichtungen in gängigen Reinigungsmitteln problemlos zu reinigen und zu sterilisieren.

Fazit: Ein entsprechend ausgestatteter Multifunktionsmischer ermöglicht es dem Galeniker, bereits mit kleinen Mengen an Formulierung Prozesse zu entwickeln, die sich auch für die spätere kommerzielle Herstellung eignen. Viele Fragen hinsichtlich der Skalierbarkeit und der Qualität des Produktes lassen sich so schon schon früh in der Entwicklung klären. Dies schont Ressourcen und verkürzt Entwicklungszeiten.