Ohne Reinraum geht es auch

GMP-gerechtes Abfüllen von API ohne Reinraumtechnik

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04.09.2009 Um hochaktive Substanzen abzufüllen, müssen häufig kostenintensive Maßnahmen ergriffen werden, um das Produkt und das Personal zu schützen. Mit einer geschlossenen Trockner-, Mahl- und Abfüllanlage kann ein Hersteller auf die Installation von Reinräumen wie Isolatoren verzichten und die API GMP-gerecht in Endlosliner abfüllen.

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Entscheider-Facts


  • Um API abzufüllen, müssen Hersteller häufig in Reinräumen und mit Isolatoren zum Produkt- und Personenschutz arbeiten.
  • Ein geschlossenes System aus Trockner, Sieb- und Abfülleinheit ermöglicht es, auf Reinraumtechnik zu verzichten.
  • Die Anlage füllt GMP-gerecht in Endlosliner bis auf 50g exakt ab.
  • Je nach Anwendungsfall kann das Konzept angepasst werden. Die verschiedenen Druckniveaus der Anlage können je nach Priorität (GMP, Produkt-, Personenschutz) adaptiert werden.

Ein großer internationaler Hersteller von hochwirksamen Substanzen (Active Pharmaceutical Ingredients: API) war gezwungen, ein neues Konzept zum Abfüllen von API ohne die Notwendigkeit eines Reinraums zu entwickeln. Um alternative Lösungen zu finden, wurde eine Studie über die Eliminierung von Reinräumen im Abfüllbereich beauftragt. Dabei sollten die Verbesserung von Containment, GMP, Produktivität, Qualität und der Produktschutz im Vordergrund stehen. Ein konkretes Projekt sollte als Pilot für den gesamten Konzern gelten. Anhand eines Pflichtenheftes des Kunden sollte zunächst ein detailliertes Konzept entwickelt und dieses nach eingehender interner Prüfung der zuständigen Arzneimittelbehörde vorgelegt werden.

Faktoren bei der Reinraumnutzung

Die Unterhaltskosten für Reinräume sind nicht vernachlässigbar. Zudem kann für den Bediener ein gesundheitliches Risiko entstehen. Stickstoff in Reinräumen beispielsweise kann Anorexie und ähnliche körperliche Probleme hervorrufen. In den USA sollen bereits mehrere Personen gestorben sein, weil sie zu viel Stickstoff eingeatmet haben. Das Gas sammelt sich in sogenannten Stickstofftaschen oder -nischen, die sich trotz der Ventilation in den Reinräumen bilden und zum Erstickung der Menschen führen können. Außerdem erfordert die Nutzung von Reinräumen einen erheblichen Aufwand: Bevor der Raum betreten oder verlassen werden kann, müssen spezielle Schleusen durchlaufen werden, um eine umfangreiche komplette Schutzkleidung an- oder abzulegen.

GMP-gerechtes Abfüllen

Die Aufgabenstellung für die Anwendung lautete, das Produkt aus einem Trockner mit nachgeschalteter konischer Siebmühle präzise und auf geschlossene Weise in kundenspezifische Fässer zu dosieren und abzufüllen. Das System sollte so konzipiert sein, dass sowohl eine Kontaminierung des Pulvers durch die äußere Atmosphäre als auch eine Exposition des Bedieners jederzeit verhindert werden. Eine vom Kunden streng ausgearbeitete umfangreiche Risikoanalyse begleitete das Pflichtenheft. Ziel des Konzepts sollte sein, eine GMP-gerechte und geschlossene (<1µg/m3) Abfüllung von API-Produkten ohne die Notwendigkeit eines Reinraums im Abfüllbereich zu ermöglichen.

Nach der Vorstellung des detailliert ausgearbeiteten Konzepts wurde dieses erfolgreich der AFSSAPS („Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé“: französische Arzneimittelbehörde) vorgestellt und akzeptiert. Der Startschuss für das Projekt war damit gefallen.

Endlosliner sicher und exakt befüllen

Das heute installierte System besteht aus dem existierenden Filtertrockner, einer konischen Siebmühle und der Abfüllstation. Das Herzstück der gelieferten Anlage bildet eine PTS-Feeder-Einheit. Sie ist Teil einer Befüllstation, ausgestattet mit einem Endloslinersytem für 50-kg-Fässer, integriert in eine spezielle GMP-Glovebox auf Wägezellen. Der als Förder- und Dosiereinheit arbeitende PTS-Feeder saugt das Produkt auf geschlossene Weise aus dem Filtertrockner ab. Dabei wird das Pulver nicht aus dem Standard-Auslass am Filtertrockner ausgetragen, sondern durch einen automatischen Kugelhahn seitlich abgesaugt. Der PTS-Feeder eignet sich zum Entleeren von Anlagen, Befüllen und Dosieren von Bags, Fässern oder Big-bags in einem Schritt. Die Einheit kann als Entleerstation von mehreren verschiedenen Anlagen mit niedriger Bauhöhe oder geringem Kopfraum verwendet werden. Es ist möglich, das Pulver durch die zwischen Filtertrockner und Abfülleinheit geschaltete Mühle online ohne Zwischenschritt anzusaugen. Außerdem entfallen mit dem PTS-Feeder Arbeitsschritte, die sonst das Bedienpersonal in Reinräumen durchführen musste. Das Gesamtkonzept erreicht ein hohes Containment-Niveau und schützt damit Produkte wie Personen.

Das System basiert auf dem Funktionsprinzip der PTS-Technologie: Das Produkt wird über Vakuum angesaugt. Das Entleeren wird ohne Druck durchgeführt, was ein genaues Befüllen der Fässer sicherstellt. Nach einer voreingestellten Grobdosierung, wird automatisch in den Feindosiermodus umgeschaltet. Das Produkt wird in Endloslinersäcke in Fässer à 50kg auf 50g genau abgefüllt. Der Endlosliner ist in die DCS-Glovebox (DCS Drum Containment System) installiert. Je nach Prozessanforderung kann ein positives oder negatives Druckniveau eingesetzt werden. Damit können GMP-gerecht im Inneren des Endlosliners, im Inneren der Glovebox und unterhalb der Glovebox unterschiedliche Druckniveaus herrschen.
Die Fässer werden mit dem System dicht abgeschlossen. Zum Anschließen und zum Trennen der Fässer auf geschlossene Weise wird ein externer Liner verwendet. Der Bediener kann den inneren Liner nun über die Handschuhanschlüsse der DCS-Glovebox erreichen und zieht den Endlosliner in das Fass. Der Liner wird vor jeder Befüllung auf seine Dichtheit überprüft und kann notfalls gewechselt werden. Der PTS-Feeder füllt das Fass automatisch, und das Endgewicht wird von einer Wiegeeinheit kontrolliert. Der Endlosliner kann einfach und auf geschlossene Weise gewechselt werden. Ein MPTS (Micro Powder Transfer System) zieht automatisch eine reproduzierbare und GMP-gerechte Probe direkt aus dem PTS-Feeder in eine kundenspezifische Probeflasche.

Sicherheitsbarrieren

Im Zusammenhang mit der Risikoanalyse wurden zahlreiche Sicherheitsbarrieren vorgesehen, um jederzeit eine absolute Intaktheit des Systems und eine Kontamination des Produkts auch in einem eingeschränkten Betriebszustand (degraded operation mode) zu verhindern. Im Fall des Ausfalls einer Barriere, existieren immer weitere Barrieren, die die geforderte Sicherheit zur Kontaminationsvermeidung aufrechterhalten.

Die Anlage ist für CIP geeignet und für die Explosionsschutzzone 1/21 ausgelegt. Die Steuerung ist ausschließlich pneumatisch und kann direkt in unmittelbarer Nähe der Anlage verbleiben.

Flexibel anpassbare Anlage

Je nach Anwendungsfall kann das Konzept individuell angepasst werden. Das bedeutet, dass die verschiedenen Druckniveaus der Anlage je nach Priorität (GMP, Produkt-, Personenschutz) adaptiert werden können. Das Handling von API nach GMP-Vorschriften ist immer eine Herausforderung. Üblicherweise wird ein Reinraum zum Schutz des Produktes eingesetzt. Ein Isolatorsystem wird zum Schutz des Bedieners und der Umgebung angewendet. Hohe Kosten sind mit solchen Anwendungen verbunden.

Das hier vorgestellte Konzept ermöglicht eine einfache und kompakte Lösung, ein API Produkt abzufüllen, und verzichtet auf einen Reinraum. Durch den „offenen“ Raum und die natürliche Luftumwälzung ist der Einsatz von Stickstoff in der Bedienumgebung nicht mehr notwendig und das Personal nicht mehr gefährdet. Die Kontamination des Produkts von der äußeren Atmosphäre oder die Staubbelastung des Bedieners werden zu jedem Zeitpunkt verhindert.

Das Herzstück der Anlage bildet eine PTS-Feeder-Einheit, die Teil einer Befüllstation mit Endlos-linersytem in einer Glovebox ist

Heftausgabe: September 2009
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Bonnie D. Haas,  Technisches Marketing DEC DietrichEngineering Consultants

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Bonnie D. Haas, Technisches Marketing DEC DietrichEngineering Consultants

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