High Containment in der Tablettierung

Um in der Produktion die erforderlichen Sicherheitsstandards für das Bedienpersonal und die Produkte zu gewährleisten, sind zunehmend geschlossene High Containment-Systeme gefordert. Wie Pharma-
produzenten hochwirksame Substanzen sicher und effizient verpressen, zeigen Einblicke in das High Containment bei Fette Compacting.

In der Pharmaentwicklung wächst kein anderes Segment so schnell wie HPAPIs (High Potency Active Pharmaceutical Ingredients). Derzeit ist bereits jeder vierte in Entwicklung befindliche Wirkstoff hochpotent. Trendforscher von Transparency Market Research gehen davon aus, dass der globale Markt für hochwirksame Arzneistoffe bis 2018 jährlich um durchschnittlich 9,9 Prozent wachsen wird – der Marktwert des Segments soll 2018 bei 13 Mrd. Euro liegen. Zudem laufen zahlreiche Patente für Arzneimittel mit hochpotenten Stoffen aus, sodass auch Generikahersteller ihr Investment in HPAPIs steigern werden.

Zahlreiche der neu entwickelten hochaktiven Substanzen lassen sich mit Hilfsstoffen, darunter speziellen Polymeren, in Pulvern oder Granulaten binden und zu Tabletten verarbeiten. Nach der Einnahme geben die Formulierungen die Wirkstoffe im Körper dosiergenau frei. Ein häufiges Beispiel für hochpotente Bestandteile in Tabletten sind Zytostatika: Die toxischen Substanzen wirken gezielt auf das Zellwachstum und kommen vor allem bei der Chemotherapie von Krebserkrankungen zum Einsatz. Andere Beispiele sind L-Thyroxin-Tabletten – ein Hormon zur Behandlung einer Schilddrüsenunterfunktion – , Digitoxin-Tabletten – ein Glykosid zur Behandlung einer Herzinsuffizienz -, Xanax-Tabletten (Benzodiazepin zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen sowie Panikstörungen) und diverse Hormonpräparate.

Die Zunahme hochwirksamer Substanzen verändert auch den Tablettierprozess. Die Tablettenpresse muss Pulver und Granulate sicher und effizient verpressen. Entscheidend ist, dass High Containment-Lösungen in den gesamten Prozessablauf integriert und nicht nur auf isolierte Maschinen konzentriert sind. Für WiP- und Containment sollten folgende Ziele gelten:

• keine Staubfreisetzung während Produktion und Reinigungsvorbereitung
• kein Kontakt mit toxischen Produkten
• Pressraum wasser- und staubdicht
• automatisierte Vorreinigung
• höchste Sicherheit am Arbeitsplatz
• Schutz der Bediener während des gesamten Produktionsprozesses

OEB 5 als Herausforderung für Pharmaproduzenten
Im Unterschied zu einfachen WiP-Tablettenpressen (OEB Level 3) und WiP/Containment-Pressen (OEB Level 4) müssen High Containment-Pressen (OEB Level 5) über ein durchgehendes Kontaminationssystem mit integriertem Prozess Equipment verfügen. Das Level OEB 5 begrenzt die durchschnittliche Konzentrationsbelastung für Bediener auf weniger als einen Mikrogramm pro Kubikmeter, gemessen über einen Zeitraum von acht Arbeitsstunden im Atembereich der Person. Zum Vergleich: Übertragen auf das Volumen der Cheops-Pyramide entspräche der Wert einem Anteil von weniger als drei Gramm. Ein Kontaminationsschutz dieses Ausmaßes kann nur sichergestellt werden, wenn sämtliche Abschnitte eines Tablettierprozesses optimal aufeinander abgestimmt sind.

Pharmaproduzenten stehen bei High Containment vor der Herausforderung, den Arbeitsschutz zu gewährleisten und zu überwachen. Die Anforderungen der Regulierungsbehörden sind hierbei nochmals gestiegen. Beispielsweise wird Kreuzkontamination durch die am 1. März 2015 in Kraft getretenen Ergänzungen im EU-GMP-Leitfaden zu einem wichtigen Thema. Damit ist gemeint, dass es bei Produktwechseln zu einer Übertragung von Wirkstoffen auf andere Produkte kommen kann. Die toxikologische Bewertung derartiger Kontaminationsmöglichkeiten ist für viele Betriebe schwierig – oft muss erst noch die notwendige Expertise im Unternehmen aufgebaut werden.

Dem Maschinenhersteller kommen in diesem Kontext zwei zentrale Funktionen zu: Zum einen muss er Pharmaproduzenten durch eine GMP-gerechte Technologie im Rahmen der Maschinenrichtlinie 2006/42/EG unterstützen. Zum anderen muss er auch eine pharmakologische Kompetenz aufweisen und Richtlinien wie das EU-Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea) zielsicher in die Produktionsplanung einbringen können.

Containment-Komponenten bei Tablettenpressen
Damit hochpotente Wirkstoffe sicher verpresst werden, müssen alle technischen Schnittstellen so gestaltet werden, dass die Verbindungen lückenlos dicht sind. Beim Einfüllen des Pulvers oder Granulats in die Maschine muss das Docking System absolut staubdicht sein. Möglich wird dies zum Beispiel mithilfe von Doppelklappenventilen, die auch bei der Abfüllung der Tabletten für doppelte Sicherheit sorgen. Auch der Pressraum selbst muss vollständig abgedichtet sein. Fette Compacting hat beispielsweise einen gekapselten Pressraum mit aufblasbaren Dichtungen entwickelt, der die Freisetzung von kleinsten Staubpartikeln verhindert.

Für die laufende Produktion gilt, dass die Tablettierung weitestgehend automatisiert erfolgen muss. Im Idealfall kommt es von der Befüllung der Maschine bis zum Abtransport der Tabletten zu keinen manuellen Zwischenschritten und damit zu keiner Unterbrechung des Containments. Tablettenpressen können dafür mit zahlreichen Sensoren ausgestattet werden. So ist beispielsweise ein automatisches Entleeren der Fülleinrichtung möglich. Das Prozess-Equipment ist ebenfalls vollständig in den Prozessablauf integrierbar, vom Entstauber mit WiP-Funktion bis zum Metallsuchgerät und den Tablettenprüfgeräten im Isolator. Bediener können die Einzelschritte der Verpressung und Inprozesskontrolle per Maschinenterminal überwachen. Auch die Luftreinigung lässt sich mittels softwaregesteuertem Air Management-System über das Terminal überwachen. Für den Fall einer Produktionsstörung beinhaltet das Air Management ein Unterdruck-Notsystem. Selbst bei einem Steuerungsausfall wird so eine Kontamination des Produktionsraums verhindert.

Falls es zu einem Maschinenstillstand kommt, gilt bei einer Containment-Produktion: Manuelle Eingriffe durch den Bediener müssen an allen Stellen der Tablettenpressen möglich sein, ohne das Containment zu brechen. Das wichtigste Instrument hierfür sind Gloveports in den Fensterklappen. Eine automatische Sicherheitsüberwachung sorgt für den nötigen Schutz des Bedieners und stoppt die Presse bei Eingriffen. Selbst der Handschuhwechsel ist aufgrund doppelter Abdichtungen vollständig kontaminationsfrei möglich.

Sicheres Waschen bei High Containment
Auch nach Abschluss einer Charge stellen High Containment-Tablettenpressen besondere Anforderungen an Bediener und Technik. Da es sich um gekapselte Anlagen handelt, müssen alle einzelnen Komponenten mit einem passenden Programm erfasst und gewaschen werden. Bei den WiP- und Containment-Tablettenpressen sind Waschprogramme produktbezogen konfigurier- und speicherbar.

Ein System von sechs separaten Waschkreisläufen stellt sicher, dass die Produkt- und Staubreste während des WiP-Zyklus vollständig gebunden werden. Ein spezielles Rotations- und Sprühdüsendesign sorgt dafür, dass das Reinigungsmittel in alle Bereiche der Tablettenpresse gelangt. Besonders schwer zugängliche Nischen kann der Bediener mit einer Handsprühpistole (WiP-Gun), nachspülen. Der Rotor, das Presswerkzeug und die Anbauteile können nach dem Waschen schnell ausgebaut und in einer separaten Reinigungsanlage final gereinigt und konserviert werden.

Durch den automatisierten Waschprozess und das einfache Handling der Maschinenteile können Tablettenhersteller viel Zeit sparen. Das bestätigen drei aktuelle Anwendungen bei Pharmaproduzenten in Europa (jeweils OEB Level 5). In allen drei Fällen konnten die Reinigungs- und Umrüstzeiten – selbst bei ungünstigen Produkteigenschaften – mindestens halbiert werden. Für Anwender zeigt sich hier ein enormes Potenzial zur Effizienzsteigerung.

Zusammenfassend kann für die Tablettierung mit High Containment festgehalten werden: Es gibt zahlreiche technische Möglichkeiten, die zunehmende Verarbeitung hochaktiver Substanzen prozesssicher zu bewältigen. Entscheidend ist ein durchgehendes, automatisiertes Containment für den gesamten Prozessablauf. Unter diesen Voraussetzungen können Anwender auch hoch toxische Stoffe wie Zytostatika sicher und effizient verpressen.

Zum Begriff
OEL, OEB und AGW
Die Grenzwerte für die Belastung von Bedienern durch gefährliche Stoffe werden in Deutschland AGW (Arbeitsplatzgrenzwerte) genannt. International ist der Begriff OEL (Occupational Exposure Limits) geläufig. Für OEL sind fünf Bereiche von OEL 1 (1.000 bis 5.000 µg/m3) bis OEL 5 (<1 µg/m3) definiert. Abhängig von der Giftigkeit eines Stoffes spricht man auch von „Bändern", den sogenannten OEB (Occupational Exposure Bands). Die Scala ist von OEB 1 bis 5 mit den OELs identisch, allerdings gibt es auch noch OEB 6 für den Bereich kleiner 200 Nanogramm pro Kubikmeter.

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