Die Dosis macht das Gift

Kleinmengen-Verblisterung von hochgefährlichen Substanzen

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09.05.2017 Personalisierte Medizin, neue Krebstherapien wie ADC (Antibody Drug Conjugates), Highly Potent Bios oder neue Generationen von hochaktiven Substanzen.

Entscheider-Facts für Betreiber

  • Pharma-Wirkstoffe werden immer hochaktiver – entsprechend steigen auch die Anforderungen an das Containment. Um dieses erfolgreich umzusetzen ist es wichtig, dass Lösungsanbieter und Betreiber eng kooperieren
  • Besonders kritische Punkte sind das Design für Systeme zum ein- und ausbringen von Material, sowie die Filtertechnologie und die Handschuhe.
  • Es empfiehlt sich, das betroffene Personal möglichst früh in die Umsetzung mit einzubeziehen. Dies schafft Akzeptanz bei den Bedienern und erhöht somit die Prozesssicherheit.
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Die Wirkstoffe in der Pharmazie werden immer aktiver – und damit gefährlich für das Personal. (Bild: joebakal + Marlee – Fotolia)

Sie alle fordern einen immer niedrigeren PDE (Permitted Daily Exposure), der bis in den einstelligen Nanogramm-Bereich geht. Die ersten Substanzen, die bereits einen PDE von kleiner einem Nanogramm aufweisen, befinden sich bereits in der Entwicklung. Wurden vor circa 10 Jahren in erster Linie technische Schutzvorkehrungen für Substanzen mit einem OEL (Operator Exposure Limit) von 1 bis 10 µg/m3 angewendet, sind für diese neuen Therapien technische Lösungen notwendig, die einen tausendfach höheren Sicherheitsfaktor ermöglichen. Auch Isolatoren kommen hier an ihre Grenzen, da die Schnittstellen vom Inneren des Isolators nach außen als die am kritischsten zu betrachten sind. Bei der optimal entwickelten Verpackungsmaschine spricht man in diesen niedrigen Bereichen nicht mehr von angebauten Schutzvorkehrungen wie Isolatoren, sondern von einem prozessintegrierten Containment. Dies erfordert das Anpassen des bestehenden Verpackungsprozesses auf niedrige Grenzwerte. Um dies umzusetzen, bedarf es einiger wichtiger Regeln:

  •     Gemeinsame Risiko-Betrachtung: Personenschutz, GMP (Kreuzkontamination; Reinigung), Zugänglichkeit und Wartung / Instandhaltung.
  •     Integration des Verpackungsprozesses in das Containment, beispielsweise in einen Isolator.
  •     Reduzieren des Containments auf das kleinste mögliche Maß.
  •     Vermeiden von indirekten Gefahren wie Rückkontamination von technischen Einrichtungen: Im Speziellen ungeeignete Filtertechnologie, Handschuhringe, Abdichtungen und Durchführungen sowie auch eingebaute Prozess-Systeme wie Tablettenzufuhr und Versiegelung der Folien.

Ausgangslage beim Betreiber

Generell geht es im Fallbeispiel um eine Kapselherstellung nach konventionell bekanntem Muster. Überlagernd dazu kam jedoch folgende Betrachtungen: Als erstes war die Leistung und damit die Wirtschaftlichkeit des gesamten Prozesses auf niedrige Leistung abzustimmen. Als zweites waren sowohl die Ausgangsstoffe als auch das Endprodukt als hochgefährlich einzustufen. Der Herstellungsprozess gestaltet sich wie folgt: Ausgangsstoffe werden manuell in einen IBC dispensiert, gemischt und dann an den Kapselfüller angedockt. Bei diesem Vorgang ist generell mit einer Staubexposition zu rechnen. Danach entstaubt der Produzent die Kapseln und füllt sie in Beutel ab. Die Beutel kommen im Anschluss zur manuellen visuellen Inspektion, wo das Personal sie auf dem Inspektionstisch ausschüttet. Hierbei ist damit zu rechnen, dass die generelle Staubbeladung der Kapselaußenseiten den OEL schon überschreiten kann; aber auch dass pro Beutel ein bis zwei Kapseln offen sein können. Nach der manuellen visuellen Kontrolle legen Mitarbeiter die Kapseln in die vorgeformten, einzelnen Blisterabschnitte ein, legen die Deckfolie auf und siegeln diese vor. In einem weiteren Schritt wird der Blister final gesiegelt und dann ausgestanzt. Bei beiden Schritten ist besondere Vorsicht zum Vermeiden von Kapselbeschädigungen geboten. Weitere Schritte sind dann die Zweit- und Drittverpackung.

Die Prozessanforderungen

Folgende Eckpunkte definierten die Projektpartner für den Isolator-Innenraum und damit auch für alle Einbauten: Aus Personen- und Umweltschutzanforderungen HSE (Health Safety and Environment) wurde ein OEL ≤ 100 ng/m3 in Produktion, in Formatwechsel, beim Filterwechsel und während Instandhaltungsarbeiten definiert. Der gesamte Innenraum sollte voll WIP-fähig sein und einen schnellen Format- und Produktwechsel ermöglichen. Dazu bedarf es einer vollständigen Zerlegbarkeit aller Einbauten für die Reinigung bei geschlossenem Isolator.

Aus GMP-Sicht folgen die Einhaltung der Reinraumklasse C (at rest), ISO Class 7, turbulente Luftströmung bei einer Luftwechselrate von 50/h. Dazu sollen technisch H14 Filter, Safe-change, waschbar zum Erreichen von einer Kreuzkontamination von ≤ 100 ng/m3 zum Einsatz kommen. Weiter wurde die Luftversorgung mit Raumluft definiert, bei der ein maximaler Temperaturanstieg von 2 °C im Isolator-Innenraum zugelassen ist.

Folgende Anforderungen müssen für einen OEL < 100 ng/m3 erfüllt sein:

  •    geeignetes Schleusensystem zum Einbringen der hochaktiven Substanz in den Isolator sowie zum Ausschleusen von    Material und Abfall
  •     High-Performance-Filtertechnologie
  •     Hygiene-Design zur Reinigung bei Produktwechsel
  •     Glove ports safe-change im Hygiene-Design.
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Endlosfolien und Handschuh-Eingriffe ermöglichen das sichere Arbeiten in der Produktion. (Bild: Skan)

Lösungsfindung mit allen Parteien

Damit waren der Prozess zum Herstellen der fertigen Blisterverpackung sowie die Prozessleistung definiert. Noch aus stand – quasi übergeordnet dazu – die Definition der GMP- und die HSE-Bedingungen. Aus diesen heraus ergaben sich technische Lösungen, die am Markt keineswegs überall erhältlich sind. Die Herausforderung bestand darin, unter Einhaltung aller Einschränkungen einen immer noch arbeitsergonomischen Prozess zu finden. Das manuelle visuelle Überprüfen der Kapseln mit Inspektionstisch, das manuelle Blisterbefüllen und die Vorsiegelung müssen aus beschriebenen Gründen im Containment stattfinden. Das Einbringen des Beutels erfolgt dabei über eine Schleusentür. Nach dem Schließen der Schleuse kommt eine zweite Sicherheitsbarriere zum Einsatz: Das Personal schleust den Beutel über eine Endloslinerfolie in die Hauptkammer ein und crimpt diese dort ab. Nach dem Öffnen des Endlosfolienschlauches mit dem darin enthaltenen Kapselbeutel beginnen die manuellen Verarbeitungsschritte. Ist eine gewisse Zahl von Blistern erreicht, transferiert das Personal diese wiederum über eine Endloslinerfolie in eine Schleusenkammer und crimpt diese dort ab. Nach dem Öffnen des Folienbeutels muss der Anwender die Blister noch außen abreinigen. Das ist nötig, da nach dem weiteren Ausschleusen über eine Endloslinerfolie die nächsten manuellen Schritte wie finale Siegelung, Bedruckung und Ausstanzung erfolgen, bei welchen der Bediener nicht mit einer potenziellen Staubbeladung der Blisteraußenoberflächen kontaminiert werden darf. Gleichzeitig ermöglicht diese Abreinigung, dass die weiteren Prozessschritte nicht in einem Isolator erfolgen müssen – ein wesentlicher Vorteil bei der Arbeitsergonomie. Dies erfordert allerdings vom Personal eine erhöhte Vorsicht, da es zu keiner Beschädigung der Blister kommen darf.

Heftausgabe: Mai 2017
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Über den Autor

Martin Glättli, Vertriebsingenieur bei Skan

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