Kompaktes Pellet-System für kontinuierliche Prozesse

MUPS (multiple unit pellet systems) bestehen aus einer Vielzahl diskreter wirkstoffbeladener Teilchen im Größenbereich von 100 bis 2.000 µm. Eine Wirkstoffdosis wird auf eine Vielzahl von Untereinheiten verteilt, was diverse Vorteile im Vergleich zu beispielsweise einer Tablette mit sich bringt: die Variabilität der Verweilzeit im Magen bis zur Entleerung in den Dünndarm ist geringer. Auch das Risiko bei einer nicht korrekten Einnahme des Arzneimittels wird verringert, da der Wirkstoff auf viele kleine Partikel verteilt ist: wenn ein Patient fälschlicherweise eine Retard-Tablette zerbeißt – eine Tablette, die den Wirkstoff verlangsamt freigeben soll und deshalb eine hohe Einzeldosis enthält – kann das erhebliche Nebenwirkungen beim Patienten auslösen. Wird der Wirkstoff auf viele Retard-Pellets verteilt, ist diese Gefahr deutlich verringert. Gefährliche toxische Effekte können so vermieden werden.

Durch Aufbringen funktioneller Lackschichten auf ein Wirkstoff-Pellet kann der Wirkstoff im Magen-Darm-Bereich gezielt zur Wirkung gebracht werden. Die Freigabe des Wirkstoffs aus einem Pellet wird kontrolliert durch den pH der Magen-Darm-Flüssigkeit, aber auch durch die Durchlässigkeit der Lackschichten für den Wirkstoff. Die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs kann durch das MUPS-Konzept und die damit verbundenen Möglichkeiten einer gezielten Wirkstofffreisetzung verbessert werden.

Der Arzneistoff, der in den beschriebenen Pellets enthalten ist, lässt sich zu verschiedenen Arzneiformen „weiterverpacken“: In Kapseln abgefüllt oder zu Tabletten verpresst oder in Sachets oder Stickpacks für die Einnahme mit Flüssigkeit verpackt. Auch ein Saft, der beispielsweise über ein bis zwei Wochen anzuwenden ist, kann daraus hergestellt werden. Speziell für Kinder entwickelte Minipellets, die etwa einen schlecht schmeckenden Arzneistoff in geschmacksmaskierter Form enthalten, lassen sich in spezielle Trinkhalme füllen und können mit einer Flüssigkeit eingesogen werden. Außerdem ist es möglich, chemisch miteinander unverträgliche Arzneistoffe zu verschiedenen
Pelletsorten zu verarbeiten, welche den Wirkstoff in geschützter Form enthalten.

„Pellets können mit Technologien hergestellt werden, die seit vielen Jahren bestens in der pharmazeutischen Industrie etabliert sind, wie beispielsweise die Wirbelschicht-Wurster-Technologie oder das Extrusions-Sphäronisations-Verfahren. Daneben gibt es innovative Herstellverfahren wie etwa die kontinuierlichen Glatt Technologien Micro Px und Procell, mit denen spezielle Qualitäten von Pellet-Kernen erzielt werden können. Je runder und glatter die Wirkstoffpellets sind, desto besser und reproduzierbarer gelingt die Beschichtung mit funktionellen Lacken und damit eine definierte Wirkstoff-Freisetzung.“ erläutert Norbert Pöllinger, Leiter des Bereichs Technology Development bei Glatt Pharmaceutical Services.

Beim neuen „All in one“-Pelletizing-System sind die drei Prozessschritte Nassgranulation, Extrusion und Verrunden in einer Maschine integriert und zu einem kontinuierlichen Prozess hintereinander geschaltet. (Bilder:: Glatt)

Das optimale Herstellverfahren auswählen

Wirkstoffhaltige Pelletkerne sind auf zwei Grundprinzipien aufgebaut: wirkstoffbeschichtete neutrale Starterpellets und Matrixpellets. Zur Herstellung wirkstoffbeschichteter Wirkstoffpellets wird ein Arzneistoff in einer geeigneten Flüssigkeit gelöst oder dispergiert und mithilfe der Wirbelschicht-Technologie auf neutrale Starterpellets, die beispielsweise aus Zucker oder Cellulose bestehen, aufgesprüht. Feuchteempfindliche Arzneistoffe können auch in Pulverform auf einem neutralen Starterpellet fixiert werden: hier spricht man von Pulverbeschichtung in der Wirbelschicht.

Bei Matrix-Wirkstoffpellets liegt der pharmazeutische Wirkstoff in einer homogenen Wirkstoff-Hilfsstoff-Matrix vor. Solche Matrixpellets können auf verschiedene Weise hergestellt werden: beispielsweise mittels der sogenannten Direktpelletisierung, bei der spezifische Wirbelschichttechnologien zur Anwendung kommen können, die sowohl im Batch-Modus wie auch im kontinuierlichen Betrieb arbeiten. Hierbei werden die pulverförmigen Rezepturbestandteile – der pharmazeutische Wirkstoff und die Hilfsstoffe – in geeigneter Form befeuchtet (z.B. durch Nassgranulation) und dann durch einen Extruder gefördert, wobei würstchenförmige Aggregate entstehen. Im nächsten Schritt werden die zunächst länglichen Extrudate mithilfe eines Sphäronizers (Verrunder) zu sphärischen Arzneistoffpellets ausgerundet.

Aus den unterschiedlichen Pelletierverfahren kann der Fachmann die jeweils für sein Produkt optimale Herstelltechnologie auswählen, um damit die gewünschte pharmazeutische Qualität zu erzielen. Es gibt sowohl Batch- als auch kontinuierliche Prozesse. Die Wirkstoffbeschichtung von neutralen Starterpellets mit dem Wirbelschicht-bottomspray-Verfahren („Wurster-Verfahren“) ist ebenso eine Batchtechnologie wie das Pulverbeschichtungsverfahren „dry powder layering“. Für die Fertigung von Matrix-Wirkstoff-Pellets sind sowohl Batchverfahren wie auch kontinuierliche Verfahren anwendbar. „Der wesentliche Unterschied besteht in der Pelletgröße und im Wirkstoffgehalt der Pellets: während mit den kontinuierlichen Wirbelschicht-Pelletisierungs-Prozessen Pellets in einer Größenordnung von ca. 150 bis 400 µm und einem Wirkstoffgehalt bis zu 100 % erzeugt werden können, werden mit Korbextrudern Pellets mit einer Partikelgröße >700 µm und einem Wirkstoffgehalt bis 60 % erreicht“, erläutert Norbert Pöllinger.

Zur Herstellung von Mikropellets gibt es unterschiedliche Verfahren, die sich nach Batch- und Kontiproduktion sowie im Hinblick auf die Pelletgröße unterscheiden lassen. Im Bild: Verfahren von Glatt.

Kontinuierliche Extrusion: Drei Schritte in einer Maschine

Das Unternehmen Glatt aus Binzen hat seine Produktpalette um ein Pelletizing System für kontinuierliche Extrusion ergänzt, welches sich durch eine hohe Flexibilität auszeichnet. Der kontinuierliche Extrusionsprozess zur Herstellung von Matrix-Pellets besteht aus drei Schritten: Nassgranulation, Extrusion und Verrundung. Bislang mussten diese 3 Prozessschritte im Batch-Verfahren mit drei unterschiedlichen Maschinen durchgeführt werden.

Beim neuen „All in one“ Glatt Pelletizing System sind die drei Verfahren in einer Maschine integriert und zu einem kontinuierlichen Prozess zusammengeschaltet. Die Mischung aus Wirkstoff- und Hilfstoffpulvern wird in einem Midshear-Granulator kontinuierlich befeuchtet und zur Extrusion direkt in den darunter positionierten Korbextruder eingespeist. Nach der Extrusion können die Extrudate entweder direkt in einen kontinuierlichen Wirbelschicht-Trockner überführt oder im Verrunder weiter bearbeitet werden. „Das kompakte System nutzt dazu zwei in einer Kaskade angeordnete Verrunder , mit denen ein kontinuierlicher Extrusions- und Verrundungsprozess erreicht wird“, erklärt Axel Friese eine Besonderheit des Verfahrens.

Der Extrusionsschritt kann je nach der angestrebten Qualität der Extrusions-Pellets konfiguriert werden: mit unterschiedlichen Matrizen, durch die die feuchte Masse extrudiert wird, kann sowohl die Größe der entstehenden Pellets und auch deren Dichte eingestellt werden. Die gewünschte Länge der mit dem Extruder hergestellten „Würstchen“ kann einerseits über die Zusammensetzung und die Feuchte der zu extrudierenden Masse definiert werden; lange spaghettiförmige Extrudate brechen in „Würstchen“ definierter Größe, aus welchen durch die Verrundungspellets definierter Größe entstehen. Andererseits kann die Länge der Extrudate hin auch mithilfe von zwei um 180° versetzten Messern erreicht werden, die das Extrudat beim Verlassen des Extruders in Stücke definierter Länge schneiden.

Auch für das neue Pelletizing System hat der Hersteller einen modularen Ansatz gewählt, der nach Bedarf flexibel erweitert werden kann. So lässt sich eine Pulverdosierungs-Einheit integrieren, welche eine Pulvermischung kontinuierlich in den Midshear-Feuchtgranulator fördert. „Die sich an die Extrusion beziehungsweise Verrundung anschließende kontinuierliche Trocknung kann im Modcos-Dryer-Modul des neuen Multi-lab-Systems oder im größeren kontinuierlichen Wirbelschicht-Modul der Baureihe GPCG 10 erfolgen“, so Axel Friese, Marketingleiter bei Glatt.

Axel Friese, Head of Marketing, Glatt Process Technology Pharma:„Durch die kurzen Wege zwischen den Prozesselementen wird die Gesamtausbeute deutlich erhöht. Dazu kommt der Schutz der Mitarbeiter, da die Pelletierung in einem vollständig geschlossenen System erfolgt.“ (Bild: Axel Friese)

Modularer Ansatz sorgt für Flexibilität

Das Modcos-System, ein „Modular Continuous System“, ist eine Mehrzweckplattform, die die kontinuierliche Herstellung von Granulaten, Tabletten und Lacktabletten erlaubt. Die Module des Systems umfassen die gesamte Prozesskette von der Pulverdosierung der Wirk- und Hilfsstoffe über die Nassgranulation, Trocknung und Tablettierung bis zum Coaten der Tabletten. Mit dem neuen Pelletizing System kann das Nassgranulation-Extrusion-Produktionssystem nun auch um ein Verrunderverfahren erweitert werden. In Kombination mit dem Trocknungsmodul wird mit der neuen Produktionslinie ein Durchsatz von bis zu 50 kg Pellets pro Stunde erreicht.

Die Steuerung des Pelletizing Systems wird mit dem Steuerungssystem der Multifunktionseinheit Multilab verknüpft, was eine eine lückenlose Prozesskontrolle sicherstellt. Das Scada-basierte Steuerungssystem ermöglicht die Kontrolle über alle Prozesse mit Anbindung an sämtliche PAT-Integrationen. Das Bedienpersonal nutzt somit ein übergeordnetes Steuerungssystem, um die komplette kontinuierliche Prozesslinie zu bedienen. Die Laboreinheit des Pelletizing Systems ist auf Rollen montiert und so kompakt gebaut, dass es durch normale Labortüren transportiert werden kann. Es lässt sich einfach und schnell reinigen.

Aus Sicht von Axel Friese sprechen vor allem zwei Eigenschaften dafür, die bislang drei getrennten Prozessschritte in einer Maschine abzubilden: „Durch die kurzen Wege zwischen den Prozesselementen kann der Gesamtprozess bestehend aus den Teilschritten Nassgranulation, Extrusion und Verrunder deutlich effektiver abgebildet werden und mit hervorragenden Gesamtausbeuten arbeiten. Das Handling von wirksamen Arzneistoffen wird für den Operator erheblich vereinfacht und sicherer.“

Doch zurück zur Fertigstellung der Pellets. Meist werden die getrockneten Wirkstoffpellets mit funktionellen Schichten überzogen, um ein definiertes Freisetzungsprofil einzustellen oder eine Geschmacksmaskierung zu erreichen. „Hierfür wird die Multilab-Vielzweck-Anlage mit einem für den Coating-Prozeß geeigneten Prozessbehälter versehen, in dem das Coating der Wirkstoffpellets mit dem Wirbelschicht-Bottomspray-Verfahren (Wurster-Verfahren) stattfindet“, erläutert Friese diese weitere Verfahrensvariante. Schließlich werden die gecoateten Pellets beispielsweise mithilfe eines eines pneumatischen Fördersystems in die Kapselfüllmaschine transferiert.

Powtech Halle 3 – 249