Kontinuierliche Tablettenherstellung verbessert Effizienz und Qualität

Die klassische Chargenproduktion, bestehend aus Materialeinwaage, Mischen, Granulieren, Trocknen, Pressen und Coaten hat in den letzten 50 Jahren keine wesentlichen Innovationen erfahren. Die kontinuierliche Tablettenherstellung bringt eine Verbesserung durch die Verbindung der gleichen Prozesse, wie sie auch bei der Chargenproduktion zum Einsatz kommen. Das Verfahren folgt dem Beispiel der Lebensmittelverarbeitung, die seit vielen Jahren auf kontinuierlichen Produktionstechnologien beruht.

Neben dem kontinuierlichen Charakter der Tablettenpressung lag der Schwerpunkt der kontinuierlichen Herstellung bislang beim Coaten, wo neuartige kontinuierliche Systeme als eine kostengünstige Lösung für die Herstellung großer Mengen von OTC-Produkten, insbesondere in den Vereinigten Staaten, angesehen werden.

Neuerdings entwickeln Ausrüster Lösungen, um alle Prozesse von der anfänglichen Mischung der Hilfsstoffe und Wirkstoffe bis zum Fertigstellen von Filmtabletten zu verbinden. Diese Technologie ist nun verfügbar, um eine Reihe von Prozessen vor dem Tablettenpressen zu verknüpfen. Das Beschickungsmaterial für die Tablettenpresse kann durch Nass- oder Trockengranulierungsverfahren hergestellt werden – mit zusätzlichem Mischen oder Mahlen vor oder nach der Granulierung. Dies ermöglicht eine Verkürzung der Herstellzeit von der anfänglichen Mischung bis zur Fertigstellung der Filmtabletten auf 20 bis 40 min.

Während viele große Pharmaunternehmen auf durchgängige Prozesse im eigenen Haus setzen, ist Aesica der erste Lohnhersteller, der die Einführung dieser Technologie in seinen Produktionsstätten angekündigt hat. Die erste kommerzielle Herstellung eines pharmazeutischen Produkts, das partnerschaftlich mit einem anderen Unternehmen ausschließlich mit dieser Technologie entwickelt und hergestellt wird, soll voraussichtlich noch im Jahr 2014 erfolgen.

Handfeste Vorteile
Der große Vorteil der kontinuierlichen Verarbeitung ist, dass die Prozessentwicklung und die Produktion kleinerer, im Rahmen von Zulassungsverfahren erforderlicher Chargengrößen auf den gleichen Geräten und mit den gleichen Parametern und Messgrößen durchgeführt werden können wie im Rahmen kommerzieller Herstellungsprozesse. Dies bedeutet, dass der Entwicklungsprozess nicht durch mangelnde Wirkstoffverfügbarkeit verzögert wird und dass Zulassungsanträge durch eine schnelle Datenerfassung unterstützt werden. Für Fast-Track-Produkte bedeutet dies eine schnellere Markteinführung und eine kürzere Dauer bis zu Verfügbarkeit auf dem Markt für Patienten.

Kontinuierliche Verarbeitung eignet sich für die Entwicklung von sogenannten „Quality by Design“ oder QbD-Verfahren. Dadurch wird sichergestellt, dass die Auswirkungen der Prozessparameter auf einen typischerweise komplexen Variablenraum vollständig bekannt sind, wodurch Risiken reduziert werden und eine robuste und zuverlässige Herangehensweise zur Prozessvalidierung gewährleistet wird. In einem kontinuierlichen Prozess können Änderungen in kurzen Abständen geplant, durchgeführt und überwacht werden, wodurch eine Vielzahl an Variablenkombinationen in kurzer Zeit erfasst werden können. Im Gegensatz dazu limitieren die hohen Volumina eines chargenbasierten Produktionssystems die Anzahl der Kombinationen, die untersucht werden können mit entsprechender Auswirkung auf die statistische Robustheit der Validierung.

Die Menge des erforderlichen Wirkstoffs wird konsequent auf ein Minimum reduziert. In der Tat werden aus Entwicklungssicht erhebliche Ausgaben gespart, da weniger Wirkstoff verwendet wird. Dies ist entscheidend, da Wirkstoffe ständig komplexer werden und zur Gewährleistung optimaler Bioverfügbarkeit eine spezifische physikalische Verarbeitung erfordern, so dass sie in ihrer Herstellung immer teurer werden.

Und wie denken die Behörden?
Process Analytical Technology (PAT) ist eine wesentliche Komponente in der kontinuierlichen Verarbeitung. Durch den Einsatz verschiedener analytischer Methoden wie Raman-Spektroskopie sowie Infrarot- und Laserbeugung können wichtige Prozessparameter, wie Mischungshomogenität, Gehaltsbestimmung, Wassergehalt und Partikelgröße, nicht-invasiv und in Echtzeit gemessen werden. Härte und Größe der Tablette nach dem Pressen können durch automatische Probenahme gemessen werden. Dies steigert in hohem Maße die Menge der relevanten Daten, die analysiert werden können. So wird mithilfe moderner Computertechnik eine genaue Analyse der Robustheit der Prozessvalidierung ermöglicht. Wenn durch PAT nachgewiesen wird, dass ein Prozess innerhalb des validierten Variablenraums abläuft, ist theoretisch keine abschließende Chargenqualitätskontrolle nötig. Natürlich muss dies durch die Aufsichtsbehörde vor der Umsetzung anerkannt sein.

Aufsichtsbehörden wie die FDA und EMA unterstützen schon seit einiger Zeit QbD und haben die Rahmenbedingungen für eine PAT-Umsetzung geschaffen. Allerdings beschäftigen die Neuerungen der durchgehenden kontinuierlichen Tablettenherstellung die Zulassungsabteilungen der Pharmaunternehmen, da mit jeder neuen Produktanmeldung durch die neue Technologie ein zusätzliches Maß an Unsicherheit entsteht. Die Aufsichtsbehörden waren gegenüber neuen Technologien immer aufgeschlossen, insbesondere wenn sie QbD und PAT beinhalten. Daher hat Aesica in Zusammenarbeit mit seinen Kunden vor der Inbetriebnahme Treffen mit der FDA, MHRA und EMA organisiert, um die kontinuierliche Verarbeitung zu diskutieren. Teilnehmer waren sowohl Zulassungsabteilungen als auch Aufsichtsbehörden, so dass die Behörden wissen, was sie erwarten dürfen, wenn ihnen Zulassungsanträge vorgelegt werden und sie cGMP-Prüfungen durchführen.

Ein weiterer wichtiger Vorteil der kontinuierlichen Verarbeitung liegt in ihrem geringeren Platzbedarf, da die gleichen Anlagen für die Entwicklung und die kommerzielle Herstellung verwendet werden. So konnte ein bestehender GMP-Bereich innerhalb von sechs Monaten umgebaut, eine kontinuierliche Produktion installiert und die ersten Chargen für klinische Studien produziert werden.

Selbstverständlich sind erhebliche Investitionen erforderlich, um kontinuierliche Tabletten-Herstellungsanlagen zu installieren. Sobald diese installiert sind, eignet sich die kontinuierliche Produktion für eine Vielzahl von Produkten und für eine Produktion rund um die Uhr, so dass die Produktionskosten gesenkt werden können. Die Technologie ist vom Ansatz her sehr flexibel: Wenn größere Produktmengen erforderlich sind, betreibt man den Prozess einfach länger.

Rosige Aussichten für die Zukunft
Kontinuierliche Verarbeitung wird in der Zukunft eine wichtige Rolle in der pharmazeutischen Herstellung spielen. Sie wird in kompletten Wirkstoffherstellungsprozessen und in einzelnen Grundoperationen der pharmazeutischen Herstellung, wie Tablettieren und Coaten, eingeführt. Einige Unternehmen haben damit begonnen, auf kontinuierliche Produktion umzustellen. Dieser Trend dürfte sich aufgrund der Komplexität der Produkte fortsetzen. Darüber hinaus werden durch Lohnhersteller, die Ausrüstungen für Dritte zur Verfügung stellen, die Aufsichtsbehörden immer mehr mit der Technologie vertraut und fördern dadurch deren Einsatz, so dass die Hürden für den Einsatz dieser Technologie verschwinden.

Die kontinuierliche Verarbeitung hat ein enormes Potenzial, die Effizienz der pharmazeutischen Entwicklung und Herstellung zu steigern. Sie verkürzt Entwicklungszeiten, ist eng mit Quality by Design und PAT verknüpft, erfordert wesentlich geringere Wirkstoffmengen in der Entwicklung und bietet eine kostengünstige und robuste Produktion in Verbindung mit einer schnelleren Prozessvalidierung.

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