Forschende der Technischen Universität München (TUM) haben Zellen mit verschiedenen Dosen behandelt, die größtenteils der Krebsbehandlung dienen. So konnten sie erstmals die Interaktion von 144 Wirkstoffen mit rund 8.000 Proteinen abbilden. Die Daten Bernhard Küster, Professor für Proteomik und Bioanalytik an der TUM School of Life Sciences, Nicola Berner, Stephan Eckert und das Forschungsteam, das am Lehrstuhl für Proteomik und Bioanalytik der TUM koordiniert wurde. Jene 144 Wirkstoffe werden entweder bereits in der Krebsbehandlung eingesetzt oder befinden sich in der klinischen Zulassungsphase. Proteine waren der zentrale Ansatzpunkt des Forschungs-Teams, da so gut wie alle Medikamente Proteine sind, auf Proteine einwirken, sie erzeugen oder abbauen. Doch was passiert konkret, wenn eine Dosis hoch oder niedrig ist? Welche Verbindung besteht zwischen verschiedenen Zeitpunkten und der Wirkdauer? Produziert die Zelle unter dem Einfluss des Medikaments neue Proteine oder stellt sie die Produktion gewisser Proteine ein? Dem Forschungsteam ist es nun gelungen, diese Interaktionen zu zeigen. Sie haben die Zellen über einen Zeitraum von 18 h mit den verschiedenen Dosen behandelt. Die Proteine wurden extrahiert und mittels Massenspektrometrie untersucht. Anschließend konnte das Forschungs-Team mit den erhobenen Daten die Reaktion der Zellen auswerten. Dadurch erhielten sie mehr als eine Million Dosis-Wirkungskurven, die den Wirkmechanismus der getesteten Wirkstoffe über den Zeitraum der Behandlung hinweg abbilden. Die Daten stehen der globalen Forschungsgemeinschaft in der Datenbank ProteomicsDB zur Verfügung. Warum ein genaues Verständnis dieser Vorgänge so wichtig ist, zeigt das Beispiel Krebs: Je nach Krebsart geschehen auf molekularer Ebene sehr unterschiedliche Dinge. Diese Unterschiede wirken sich maßgeblich auf die passende Therapie aus und können Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Medikamente liefern. So konnten die Expertinnen und Experten auf Basis der Daten zum Beispiel zeigen, dass die Medikamentengruppe der HDAC-Inhibitoren das Immunsystem schwächen kann. Dies wirkt sich auf Therapieansätze aus, die sich gezielt das Immunsystem zu Nutze machen. Dass das Team zu diesem Befund kommen konnte, nach dem es nicht ursprünglich gesucht hatte, liegt an der Funktionsweise der verwendeten Methode Decrypte. Im Regelfall sind Experimente im Hinblick auf eine fest definierte Fragestellung konzipiert und liefern im Idealfall für diese eine Antwort. Decrypte hingegen zeichnet alles auf, was passiert – und produziert somit eine große Datemenge, die Forschende nun mit Hilfe digitaler Methoden und im Hinblick auf verschiedene Fragestellungen auswerten können. Dadurch erhofft sich das Forschungsteam, dass die Ergebnisse auch Hinweise auf bisher unbekannte Wirkungen bekannter Mittel bergen. „Viele Medikamente können mehr als wir denken“, so Bernhard Küster, Professor für Proteomik und Bioanalytik an der TUM School of Life Sciences, der das Beispiel Aspirin anführt. Dessen Wirksamkeit in der Schmerzbehandlung war Küster zufolge schon lange bekannt. Beobachtungen zeigten, dass der enthaltene Wirkstoff Acetylsalicylsäure auch eine blutverdünnende Wirkung hat. Heutzutage wird er standardmäßig auch zur Behandlung bei Schlaganfällen und Herzinfarkten eingesetzt. „Wir gehen davon aus, dass eine ganze Reihe bereits bekannter Mittel Wirkungen entfalten kann, von denen wir bisher noch nichts wissen. Diese systematisch suchen und finden zu können, ohne auf zufällige Beobachtungen angewiesen zu sein, ist eines unserer Forschungsziele“, erklärt Küster.

Bernhard Küster, Professor für Proteomik und Bioanalytik an der TUM School of Life Sciences, zeigt einer Studentin die Ergebnisse aus dem Massenspektrometer. (Bild: Astrid Eckert / TUM)

Die 144 verwendeten Wirkstoffe werden entweder bereits in der Krebsbehandlung eingesetzt oder befinden sich in der klinischen Zulassungsphase.

Proteine waren der zentrale Ansatzpunkt des Forschungs-Teams, da so gut wie alle Medikamente Proteine sind, auf Proteine einwirken, sie erzeugen oder abbauen.

Doch was passiert konkret, wenn eine Dosis hoch oder niedrig ist? Welche Verbindung besteht zwischen verschiedenen Zeitpunkten und der Wirkdauer? Produziert die Zelle unter dem Einfluss des Medikaments neue Proteine oder stellt sie die Produktion gewisser Proteine ein?

Dem Forschungsteam ist es nun gelungen, diese Interaktionen aufzuzeigen.

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Wie ging das Forschungs-Team vor?

Sie haben die Zellen über einen Zeitraum von 18 h mit den verschiedenen Dosen behandelt. Die Proteine wurden extrahiert und mittels Massenspektrometrie untersucht. Anschließend konnte das Forschungs-Team mit den erhobenen Daten die Reaktion der Zellen auswerten.

Dadurch erhielten sie mehr als 1 Mio. Dosis-Wirkungskurven, die den Wirkmechanismus der getesteten Wirkstoffe über den Zeitraum der Behandlung hinweg abbilden.

Die Daten stehen der globalen Forschungsgemeinschaft in der Datenbank Proteomics-DB zur Verfügung.

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Die Bayer-Tochtergesellschaft Vividion Therapeutics, ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase, errichtet im kalifornischen San Diego ein Forschungs- und Entwicklungszentrum sowie eine Unternehmenszentrale. Der Gebäudekomplex in San Diego soll unter anderem die Chemoproteomics-Screening-Kapazitäten der Bayer-Tochter steigern und sie im Bereich der kovalenten Chemie stärken. „Das Unternehmen besitzt eine diversifizierte Entwicklungspipeline und Plattform-Screening-Kapazitäten, die sich darauf konzentrieren, hochselektive niedermolekulare Therapeutika voranzutreiben. Diese zielen auf hochwertige, traditionell schwer adressierbare Zielproteine ab“, so Aleksandra Rizo, CEO von Vividion Therapeutics. Mehr als die Hälfte der neuen Fläche wird für Forschungslabore verwendet, in denen an klinischen, präklinischen und zukünftigen Programmen gearbeitet werden soll. Zudem will Vividion Therapeutics lokale Fachkräfte aus dem Bereich der Biowissenschaften für das Unternehmen gewinnen. Für San Diego als Standort sprach Bayer zufolge das in der Metropolregion ansässige Life-Science-Cluster, in dem zahlreiche Forschungsinstitute und Unternehmen in den Bereichen Biotechnologie, Genomik, RNA-Therapeutika und Pharmazeutika agieren. Zu den Projektkosten und/oder der geplanten Fertigstellung und Inbetriebnahme wurden keine Angaben gemacht.
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Datenkorpus durch Komplettaufzeichnung

Warum ein genaues Verständnis dieser Vorgänge so wichtig ist, zeigt das Beispiel Krebs: Je nach Krebsart geschehen auf molekularer Ebene sehr unterschiedliche Dinge. Diese Unterschiede wirken sich maßgeblich auf die passende Therapie aus und können Anhaltspunkte für die Entwicklung neuer Medikamente liefern.

So konnten die Expertinnen und Experten auf Basis der Daten zum Beispiel zeigen, dass die Medikamentengruppe der HDAC-Inhibitoren das Immunsystem schwächen kann. Dies wirkt sich auf Therapieansätze aus, die sich gezielt das Immunsystem zu Nutze machen.

Dass das Team zu diesem Befund kommen konnte, nach dem es nicht ursprünglich gesucht hatte, liegt an der Funktionsweise der verwendeten Methode Decrypte. Im Regelfall sind Experimente im Hinblick auf eine fest definierte Fragestellung konzipiert und liefern im Idealfall für diese eine Antwort.

Decrypte hingegen zeichnet alles auf, was passiert – und produziert somit eine große Datenmenge, die Forschende nun mit Hilfe digitaler Methoden und im Hinblick auf verschiedene Fragestellungen auswerten können. Dadurch erhofft sich das Forschungsteam, dass die Ergebnisse auch Hinweise auf bisher unbekannte Wirkungen bekannter Mittel bergen.

Engineering & Projekte
Axolabs will in Berlin eine cGMP-Anlage für Oligonukleotide errichten, Asahi Kasei Bioprocess stellt die Oligosyntheseausrüstung dafür bereit. Ziel der Kooperation ist es, die Entwicklung und Vermarktung von Therapien auf Oligonukleotidbasis zu beschleunigen. Die auf einer Fläche von 5.481 m2 entstehende Anlage soll Ende 2024 in Betrieb genommen werden. Sie ist für verschiedene Produktionsgrößen ausgelegt. Durch die Oligosyntheseausrüstung sollen alle vor- und nachgelagerten Produktionsschritte von der Synthese bis zur Konzentrierung abdeckt werden. „Unser gemeinsames technisches Know-how und unsere strategische Ausrichtung werden unser Engagement verstärken, die wachsenden Anforderungen im Bereich der Oligonukleotid-Therapeutika zu erfüllen“, so Chris Rombach, Senior Vice President of Sales and Marketing bei Asahi Kasei Bioprocess. Oligonukleotid-Therapien bieten einen Ansatz zur Modulation der Genexpression, des Spleißens und der Proteinproduktion. Durch die selektive Beeinflussung spezifischer molekularer Prozesse können diese Therapien ein breites Spektrum von Krankheiten, beispielsweise genetische Störungen, Krebs und bestimmte Virusinfektionen, auf genetischer Ebene behandeln. Fortschritte in der Nukleinsäurechemie und Zellbiologie haben in der jüngsten Vergangenheit dazu beigetragen, das Design und die Optimierung von Oligonukleotid-Therapien sowie deren Anwendungen zu verfeinern. Derzeit sind insgesamt 25 Oligonukleotid-Therapeutika von den Zulassungsbehörden weltweit genehmigt, weitere befinden sich in präklinischen und klinischen Studien.
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Erkenntnisse durch Nebenwirkungen

„Viele Medikamente können mehr als wir denken“, erklärt Bernhard Küster, Professor für Proteomik und Bioanalytik an der TUM School of Life Sciences, und führt das Beispiel Aspirin an.

Dessen Wirksamkeit in der Schmerzbehandlung war Küster zufolge schon lange bekannt. Beobachtungen zeigten, dass der enthaltene Wirkstoff Acetylsalicylsäure auch eine blutverdünnende Wirkung hat. Heutzutage wird er standardmäßig auch zur Behandlung bei Schlaganfällen und Herzinfarkten eingesetzt.

„Wir gehen davon aus, dass eine ganze Reihe bereits bekannter Mittel Wirkungen entfalten kann, von denen wir bisher noch nichts wissen. Diese systematisch suchen und finden zu können, ohne auf zufällige Beobachtungen angewiesen zu sein, ist eines unserer Forschungsziele“, so Küster.

Utilities & Services
Die dbDNA-Technologie von Touchlight kann hochreine GMP-DNA mithilfe eines enzymatischen Verfahrens lieferns, das laut dem CDMO eine schnellere und skalierbarere Alternative zur herkömmlichen Plasmid-DNA-Produktion bietet.
Utilities & Services Lizenzvereinbarung mit Auftragsentwickler

GSK nutzt Enzymtechnologie von Touchlight für mRNA-Impfstoffe

Der Auftragshersteller und -Entwickler Touchlight hat eine Lizenzvereinbarung mit GSK geschlossen, die dem Pharmakonzern Zugang zur enzymatischen Produktionstechnologie für die Produktion von DNA-Vorlagen zur Herstellung von mRNA-Impfstoffen gibt. Einfach hier klicken.

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