Messkultur im Fermenter

Wo bei Lonza im schweizerischen Visp noch vor zwei Dekaden täglich bis zu 10 t verschiedenster Stoffgemische für Gartenbau und Landwirtschaft entstanden, synthetisieren heute kompakte, GMP-regulierte Anlagen auch die Grundstoffe für hochwertige Biopharmazeutika. Anstelle von Tonnen bringt deren wöchentliche Ausbeute nur wenige Kilos auf die Waage. Der Materialwert hingegen liegt umgekehrt proportional zum Gewicht. In den teuren Herstellungsverfahren zählt daher vor allem eines: eine sichere Anlagenverfügbarkeit.

Die 80 GHz-Radartechnologie ermöglicht es, Füllstände unabhängig vonStöreinflüssen wie Behältereinbauten, Schaum oder Anhaftungen an denReaktorwänden zu messen. (Bild: Vega)

Generell läuft in der pharmazeutischen Industrie heute kaum etwas noch so, wie vor 10 oder 20 Jahren. Moderne Biotechnik hat die Möglichkeiten der Medizin zwischenzeitlich signifikant verbessert: Sie ist hochspezialisiert und immer öfter auch personalisiert. Die Branche setzt längst nicht mehr auf Blockbuster-Produkte, die bis vor einigen Jahren größte Umsatzgaranten waren, sondern zunehmend auf das Besondere – gefertigt in kleinen Reaktoren und Losgrößen.

Messtechnik sichert optimale Wachstumsbedingungen für Mikroorganismen

Mess- und Regeltechnik spielt in diesem Umfeld eine besondere Rolle: Zahlreiche Prozessparameter werden zuverlässig und dauerhaft auf exakt vorgegebenem Wert gehalten, denn nur solange den beteiligten Organismen ideale Bedingungen geboten werden, können diese optimal wachsen. Weichen die Werte ab, wird die Vermehrung gebremst oder die Mikroorganismen sterben. Jeder Bioprozess verläuft anders und nach eigenen Regeln. Allen gemeinsam ist jedoch, dass sie stark von äußeren Faktoren beeinflusst werden. Aufgabe der Messtechnik ist es, diesen variablen Verläufen zu folgen und die passenden Werte für das gewünschte Milieu sicherzustellen.Zunehmende Komplexität ist ein Phänomen, das jede Branche betrifft. Die Reaktionen in der Biopharmazeutik lassen heute kaum noch auf Verwandtschaft zur klassischen Chemie schließen, denn von vorneherein stehen Fermentationsprozesse mit lebenden Organismen auf einer deutlich höheren Komplexitätsebene. Die Experten unterscheiden bei ihren präzisen Batch-Verfahren zwischen Up- und Downstream-Prozessen. Im Upstream geht es zunächst um die Kultivierung für den industriellen Maßstab. Der Laie darf sich die beteiligte Hauptsubstanz als eine Art Brühe vorstellen, in der neben den gewünschten Ingredienzien auch eine Vielzahl an Beiprodukten zu finden ist. Durch Zentrifugieren und Kristallisieren werden hier im Downstream die für therapeutische Einsätze geeigneten, hochreinen Substanzen gewonnen.

Die Messsysteme erfüllen zunehmend Hygieneanforderungen und schützen geschlossene Biosysteme zuverlässig vor Keimen.

Radar-Füllstandmessung stellt optimalen Flow in Slurry- und UF-Tanks sicher

Beim Bioprozess werden die organischen und anorganischen Bestandteile einer Suspension mithilfe von Bakterien und Enzymen in organische Wirkstoffe umgewandelt. Der Inhalt der sogenannten Slurry-Tanks wird durch eine präzise Radarfüllstandmessung mit dem Vegapuls 64 bestimmt. Ihre Messergebnisse bilden die Grundlage für die exakte Konzentration beim „Packen“ der Chromatografiesäulen: Je akkurater die Füllstandmessung, umso genauer kann die Packhöhe berechnet oder abgeschätzt werden. So wirken sich die genauen Füllstandmesswerte direkt auf die Ausbeute und Qualität der hochpotenten Substanz aus.

Im UF-Tank findet eine Ultra- oder Dia-Filtration statt, in der Lösungen aufkonzentriert werden, die in stark variierenden Volumina anfallen. Die Radarsensoren stellen kontinuierlich den richtigen Füllstand im Rührtank sicher – dieser schwankt während eines Batches um mehrere hundert Liter. Teil der Filtration ist das periodisch wiederholte Zugeben und Abführen kleinerer Mengen an Redox-Lösung zur Pufferung. Auch diese Füllstandänderungen werden anhand der Niveaumessung genauestens kontrolliert und gesteuert, um das gewünschte Volumenspektrum zuverlässig sicherzustellen.

Einfache Montage und Inbetriebnahme

Wurden diese Messungen im Bioprozess bisher mittels klassischer Differenzdrucksysteme ausgeführt, so nahmen die Schweizer Prozesstechniker mit dem 80 GHz-Radarsensor nun erstmals ein berührungsloses Messsystem in Betrieb, das sich so schnell und unkompliziert installieren ließ, wie sie es in langen Jahren ihrer Betriebszugehörigkeit selten erlebt haben. „Wir mussten praktisch nur umschalten“, berichtet Christian Ebener, bei Lonza zuständig für die Automation von Biopharmaanlagen, „und die Messstelle arbeitete perfekt. Völlig ohne Umbauten, ohne weiteres Zubehör oder Anschlüsse.“

In den mobilen Bioreaktoren werden nun Zellen unter idealen Bedingungen kultiviert. Die zeitsparende Inbetriebnahme hat sich zusätzlich gelohnt, ist sich Ebener schon heute sicher: „Erste Batch-Durchläufe zeigen, dass wir deutlich zuverlässigere und genauere Messergebnisse bekommen.“ Führten in der Vergangenheit die für Bioprozesse typische Umschaltung der Fahrweise noch wiederholt zu Ungenauigkeiten beim ermittelten Differenzdruck, detektiert das hochfrequente Radarmessgerät nun exakt das Volumen. Im so vereinfachten Verfahren liegt die Messgenauigkeit des Vegapuls 64 bei +/-1 mm. Gut für den Prozess, denn es gehe nicht einfach um ein besseres oder schlechteres Ergebnis, sondern sprichwörtlich ums Ganze, erklärt Ebener. „Ein Prozess passt oder er passt nicht. Hat er nicht funktioniert, dann muss die gesamte Ausbeute vernichtet werden. Ein Schaden, der pro Batch bis zu einer Million Franken betragen kann.“ Die Verlässlichkeit des Messsystems entscheidet im fragilen Prozess somit nicht allein über die Einhaltung der optimalen Wachstumsbedingungen, sondern zeichnet für einen hohen Produktwert mitverantwortlich.

Die extrem kurze Wellenlänge der Radarsensoren ermöglicht eine hochgenaue Füllstand-erfassung während des gesamten Produktionsprozesses.(Bilder: Vega)

So wenig Anschlüsse wie nötig: Gefährdungen werden vermieden

Ein weiterer Vorteil der Radartechnologie erleichterte dem Anlagenbetreiber die Entscheidung für eine Umrüstung seiner Messsensorik: Bioprozesse werden in geschlossenen, von der Umwelt isolierten, Räumen durchgeführt. Undichte Leitungen oder die Notwendigkeit, den Behälter öffnen zu müssen, sind absolut unerwünscht. Ebener drückt dies pragmatisch aus: „Ein geschlossener Prozess bedeutet Ruhe und einfach ein gutes Gefühl.“ Er räumt ein, dass die von menschlichen Keimen ausgehende Gefährdung beim Öffnen des Prozesses zwar sehr unwahrscheinlich ist. Aber in der Pharmaindustrie gehe es stets um „das sichere Vermeiden jeglichen Risikos.“ Für die Messsensorik bedeutet dies, dass eine Anwendung mit nur einem Anschluss bereits deutlich sicherer ist, als sie es mit zwei Anschlüssen wäre. Die Gefahr, dass Fremdmaterial in den Prozess gelangt, ist beim Differenzdruck, der mit zwei Sensoren arbeitet, statistisch demnach doppelt so hoch, wie bei der Radarmesstechnik. Wird umgerüstet, dann lässt sich der 80 GHz-Radarsensor aufgrund seines schmalen Messstrahls in aller Regel auf vorhandene Stutzen installieren, so dass nur minimale Vorbereitungen erforderlich sind. In kürzester Zeit stehen verlässliche Messwerte zur Verfügung, wobei die zuvor benötigte zweite Behälteröffnung sicher und endgültig versiegelt werden kann.

Hygiene wird immer wichtiger

Um zukünftigen Pharmaprozessen weitere Impulse zu geben, werden die Messsysteme verstärkt unter dem Aspekt Hygiene entwickelt und schützen geschlossene Bio-Systeme sicher vor fremden Keimen. Aseptische Prozessanschlüsse, bei denen nur PTFE als medienberührender Werkstoff dient, ermöglichen eine zertifizierte Sicherheit nach 3A, FDA und EHEDG. „Je flexibler die Prozesse werden,“ beschreibt Vega Key Account Manager Jürgen Feser, „desto wichtiger ist es, eine universelle Messlösung zu finden, die ein breites Spektrum abdeckt.“ Dabei hat er neue modulare Herstellungskonzepte wie Ibex Solutions im Sinn, mit denen Lonza den Biopharma-Markt der Zukunft mit seinen noch knapperen Zeit- und Budgetvorgaben passgenau bedienen will. 
Die 80 GHz-Radarsensoren geben die technologische Antwort auf diese vielfältigen Anforderungen: Mit ihren kompakten Anschlüssen wird auch in kleinen Pharma-Behältern eine gute Genauigkeit erreicht. Weil das Antennensystem in den Prozessanschluss integriert werden kann, ragt es nicht in den Reaktorbehälter hinein, und die extrem kurze Wellenlänge der 80 GHz-Signale sorgt für eine optimale Dämpfung im Medium. Die Reflexion am Behälterboden ist dabei so gering, dass Füllstand während des Prozesses und während der gesamten Entleerung erfasst wird. Technologisch ist damit das Gros spezieller Pharma-Anforderungen mit nur einer universellen Sensor-Technologie abgedeckt. Da bestehende Prozessanschlüsse verwendet werden können, lassen sich Anlagen einfach umrüsten und die neuen Sensoren mühelos auf vorhandenen Anschlüssen installieren.